甲状腺功能亢进合并颅内静脉窦血栓的研究进展

何一帆 郭荷娜 杨 谦 陈瑞利

1）西安医学院，陕西 西安710021 2）陕西省人民医院，陕西 西安 710068

RIBES在1825年对CVT进行了初次报道。它是一类脑血管疾病，常发生在硬脑膜静脉窦或一个或多个大脑静脉［1］，占所有脑血管病的0.5%～1%［2］。CVT 在各年龄段均可发作，主要集中在20～30 岁，男女比例为1∶1.5～5。与颅内动脉栓塞性疾病不同的是，大部分无常见的脑血管病易患因素，如高血压、糖尿病、心脏病等，发病年龄也以青年为主［3］。大多数的CVT和造成静脉血栓危险因素类似［4］。其中＞85%的CVT 患者至少报告了一个危险因素，其中口服避孕药的使用、产褥期及血栓前状态的发生率最高。蛋白C、S、抗凝血酶Ⅲ缺乏及凝血因子VLeiden基因突变是不太常见的危险因素［5-6］。

甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）指甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过多甲状腺激素而引起的内分泌疾病，简称甲亢［7］，其中Graves病最常见，其患病率女性高于男性，发病高峰多在30～60 岁，但其他年龄段也可发生［8-9］。甲亢合并CVT 早在1927年就被DOYLE［10］描述。CVT与导致高凝状态的各种情况有关，既往研究表明甲亢可能会导致凝血水平升高，而且甲亢合并CVT 在临床上经常被漏诊或误诊，因此，对有神经系统症状的甲亢患者应考虑CVT的鉴别诊断，防止已经形成的血栓进一步恶化。

1 甲状腺功能亢进继发CVT机制

1.1 甲状腺激素对血浆蛋白质中凝血因子的影响甲状腺激素可调节肝脏和内皮细胞与凝血相关基因的转录，使机体凝血机制紊乱［11］。研究证实，高水平甲状腺激素的机体中有多种凝血因子、血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）等的水平升高［12-20］（表1），高水平的甲状腺激素会增加血液中凝血因子并抑制纤溶。甲亢对凝血和纤溶活性的协同作用提升了静脉血栓形成的风险，且BENSALAH等［21］报道，在26例CVT和伴发甲状腺毒症的患者中，10例观察到因子Ⅷ水平升高。凝血因子Ⅲ增高可能与CVT的形成有紧密的联系。

表1 甲状腺功能亢进患者凝血因子升高Table 1 Elevated coagulation factors in patients with hyperthyroidism

1.2 甲状腺激素与血小板功能甲状腺激素的作用是在整合素αvβ3非基因组上启动的，整合素αvβ3是一种由血小板表达的结构蛋白，含有甲状腺激素受体，即循环中高水平的T4可能支持病理性的血小板聚集，并导致临床上甲状腺功能亢进症引起的凝血风险增加［22-23］。此外，趋化因子，如CX3CL1 在基因转录水平上的产生由αvβ3通过甲状腺激素类似物［24］调节，可能在病理性凝血环境中诱导血小板聚集和黏附。因此，高水平的甲状腺激素者可能导致机体处于凝血功能异常。

1.3 甲状腺激素对促凝血细胞因子的影响对内皮细胞的实验表明，白细胞介素（IL）-1 的刺激可触发血栓前因子、超大VWF多聚体和组织因子的产生，以及炎性细胞因子、IL-6 和IL-8 和黏附分子的产生［25］。白细胞介素-1基因的表达又受到甲状素类似物的调节，如四碘甲乙酸（Tranc）和改良四碘甲乙酸（Nanotetrac）［26-27］。与凝血和内皮功能障碍相关的细胞因子水平有利于凝血能力，在亚临床甲亢和显性甲亢中均有发生［28］。

1.4 其他因素血-脑屏障不会阻碍甲状腺激素进入大脑，这涉及T4与脉络丛中的转甲状腺激素蛋白（transthyretin，TTR）结合，使脑脊液和大脑吸收激素。这种摄取对大脑发育特别重要，但也有负面影响，因甲状腺激素具有促凝血作用［29］，况且大多数甲状腺疾病是由免疫介导的，其自身免疫性疾病与发生静脉血栓栓塞的风险增加有关［30］，这可能也是甲亢并发CVT的不可忽略的因素。

1.5 解剖特点颅内静脉窦的硬脑膜管道的弹性弱，血流缓慢，且多为横隔小梁结构，处于高凝水平的血浆在颅内静脉窦易产生血栓。大脑表面上侧静脉分支的由后往前迂回流入上矢状窦，与窦内血液流动走向恰恰相反，低流速的血液易形成涡旋，脑静脉窦内凸凹不平也易形成血栓［31］。因此，甲亢及自身免疫所导致的高凝、颅内静脉窦的解剖特征可能是导致甲亢继发CVT的发病机制。

2 甲状腺功能亢进继发CVT的诊断

2.1 临床表现甲亢合并CVT 大多数发生在以女性为主的患者［32］。甲亢最常见的症状包括多汗、易饥、消瘦、心悸等，CVT 最常见的症状是孤立性颅内高压综合征、局灶性综合征和脑病［33］。（1）颅内高压综合征：在DUMAN 等［34］的研究中，最常见的临床症状和体征是头痛。此外，此类患者还多有明显的视力障碍、视乳头水肿和搏动性耳鸣［35］。（2）局灶性综合征：CVT 依血栓累及部位、范围和起病急缓不同，肢体活动障碍是CVT 患者最常见的局灶性神经体征，且感觉神经缺陷较少被观察到［36］。另外，约25%的CVT患者早期可有癫痫出现，特别在女性、局灶性神经缺损、皮质静脉（cortical veins，CV）和上矢状窦（superior sagittal sinus，SSS）血栓形成以及出血性梗死中更为常见［37］。（3）脑病：主要表现为大脑多灶受累体征，意识及心理改变，尤其与脑实质及大脑深静脉受累形成血栓有关［38］。

2.2 影像学检查CT 诊断CVT 直接征象包括绳索征、三角征，间接征象为静脉性或出血性脑梗死，增强时可见空三角征［39］。但确诊为CVT 患者，也有部分患者CT检查无明显异常。因此，CT可作为早期评估手段对于疑似甲亢并发CVT的患者。MRI对颅内静脉及静脉窦血栓和继发性各种脑实质损害的敏感度和特异度较CT高，但血栓的信号取决于形成及演变的时间［40］。高度怀疑CVT的患者，CT和MRI未见明显异常时，可行颅脑磁共振静脉血管成像（magnetic resonance venography，MRV）检查，它能多角度观察到颅内静脉血管血液流速与相关静脉形态，不受血栓形成时间影响，可填补MRI 的不足［41］。CVT 的诊断及其预后情况，MRI 结合MRV 是关键措施。此外，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）能直接显示大部分亚急性期CVT 患者中静脉内的血栓，特异性高，敏感度低［42］。ADC图上的高信号或混杂信号更有助于CVT的诊断［43］。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）对静脉内的铁代谢产物极为敏感，对部分静脉窦内的血栓能够很好地诊断［44］。另外，T1加权三维可变翻转角快速自旋回波成像（three dimensional T1 weighted sampling perfection with application optimized contrast using different angle evolutions）［45］也可以协助确诊CVT。曾经数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是CVT确诊最权威的措施，现由于DSA的有创性很少依赖其诊断，一般常规检查不能确诊或行血管内治疗时，可行该检查［46］。

2.3 腰椎穿刺检查腰穿时大部分脑脊液的压力可有不同程度的波动，但压力正常时也要考虑CVT 的可能性，同时CVT患者由于血-脑屏障的破坏使脑脊液蛋白及细胞数目可能会增高，可能会帮助了解病因及提供诊疗依据［47］。

2.4 实验室检查D-二聚体（D-dimer）在CVT 诊断的特异性和灵敏度高，但检验及抗凝治疗时间会影响其结果准确性，不能忽略D-二聚体阴性的患者，尤其单纯性头痛或病史较长的患者［48］。甲状腺激素会改变血液中凝血因子的水平并抑制纤溶。凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ以及纤溶酶原激活物抑制物-1 水平增加缩短了激活的部分凝血活酶时间，延长了血栓溶解时间。

甲亢合并CVT 的的临床表现与其他常见疾病，包括原发性头痛、颅内出血和动脉脑梗死重叠，使得医生在鉴别诊断时很难考虑CVT。因此，影像表现可能在CVT 的快速诊断中至关重要。其中CT 可作为早期的的筛查手段，大部分的CVT 可被MRI 结合MRV 准确诊断，并能作为随访的最佳检查方法。ADC 图像中的高信号及混杂信号，亚急性期中DWI高信号、脑脊液压力及D-二聚体升高都可作为诊断CVT 的重要参考线索，但各项指标未见明显异常时也不能完全排除。当影像学检查不能准确诊断或患者其他治疗无效时可采用DSA。

3 甲状腺功能亢进继发CVT的治疗

3.1 抗凝治疗最新欧洲指南推荐在急性期所有CVT 患者应使用普通肝素或低分子肝素进行抗凝。低分子肝素更安全有效，除非患者有低分子肝素禁忌证，如肾功能不全或需接受外科手术［49］。急性期抗凝治疗后，应持续抗凝用药。华法林是常用药物，并按照国外标准化比率（international normalized ratio，INR）调整用量，使INR 达2～3，抗凝治疗的确切时间应根据个体特点以及潜在的出血风险决定，有先天缺乏抗凝物质而诱导血栓形成的CVT，可考虑长期抗凝治疗［50］。新型抗凝口服药包括直接凝血酶抑制剂：达比加群（dabigatran）和Ⅹa 因子抑制剂：利伐沙班（rivaroxaban），一些研究表明直接凝血酶抑制剂达比加群的疗效和安全性与华法林类似，但比华法林使用方便［4］。当甲状腺功能亢进症患者有不典型的影像学检查和神经学表现时，为防止CVT 的进展，迅速诊治及抗凝相对关键，抗凝药物使用尚无准确的时间，需慎重考虑凝血及出血之间的联系。

3.2 血管内治疗血管内治疗在急性期CVT 的一直存在争论。美国指南建议：血管内治疗可尝试用于昏迷或抗凝后病情加重且无明显占位效应的实质病变的患者［47，51］。由于现有证据的质量很低，欧洲指南提出可对预后良好的急性CVT患者不考虑血管内治疗［49］。目前在内科治疗无效或重症的病例中，溶栓治疗可能是一种选择，然而全身及局部溶栓治疗的安全性及有效性有待进一步证实，且理想的溶栓药物种类、剂量和给药方式仍在讨论中［50］。对存在颅内出血或疗效差的急性或亚急性CVT 患者，在有条件的医院可考虑导管机械取栓或球囊扩张成型术治疗［3］。

3.3 对症治疗对颅内压增高或脑积水患者，可考虑静滴脱水剂或口服碳酸酐酶抑制剂药物减轻高颅压的影响。伴脑室扩大的患者，可考虑行脑脊液分流术［47］。只对癫痫持续发作后的CVT患者给予抗癫痫治疗，以防治癫痫再次发作［52］。对无痫性发作的患者，不建议预防性使用抗癫痫治疗［3］。临床表现为Graves的患者应采用以下任何一种治疗：放射碘疗法（radioactive iodine，RAI）、抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATDs）或手术切除甲状腺，一般首选ATDs 疗法，口服甲巯咪唑，除外在妊娠前3 个月首选丙硫氧嘧啶、对甲巯咪唑有不良反应以及否决RAI 或手术治疗的患者［53］。总的来说，甲亢合并CVT 的患者除抗凝治疗外，识别和治疗血栓形成的根本原因也是必要的。由于因子Ⅷ活性通常在抗甲状腺治疗几周后恢复正常，纠正甲亢状态是甲亢合并CVT 治疗策略的重要组成部分。

CVT 是甲亢的严重并发症之一，临床表现不突出，预后主要在于早期诊断及治疗。因此，甲状腺功能亢进患者无论何时出现头痛、抽搐等不明原因局灶神经功能缺损体征时，临床上要迅速排除CVT 的可能性，症状发作急性期及时行头颅CT及凝血等相关指标检查，等病情平稳后可进行MRI结合MRV明确诊断，给予抗凝及纠正甲亢等对症治疗。此外，ADC 图像中的高信号及混杂信号、亚急性期中DWI高信号也可为诊断提供线索，并逐渐完善腰椎穿刺术，进一步的确定临床诊断，有效缓解症状及改善预后。