经颅直流电刺激配合认知训练治疗卒中后认知障碍的疗效

杨 健 梁桂生 廖成钜 邓嘉威 周光辉

东莞市松山湖中心医院，广东 东莞 523000

脑卒中后认知障碍（post-srtoke cognitive impairment，PSCI）［1-2］是指发生急性脑卒中后引起的各种类型和程度的认知水平下降，目前被认为是缺血性卒中后认知障碍的最重要组成部分之一。PSCI并不一定有记忆力的障碍，但是会伴随其他认知项目（如视空间与执行功能、命名、注意、计算、语言、抽象、定向等）的功能下降，即使未发现记忆力障碍，也可定义是认知障碍［3］。认知障碍是脑卒中的最常见的并发症之一，国内外有研究报道PSCI 的发病率可达24%～53.4%［1，4］，PSCI会影响患者的预后及日常生活，严重者使患者失去生活自理及工作能力，增加家庭及社会负担。对于脑卒中后出现的认知功能障碍，目前临床上常用的方法有认知训练、运动疗法、作业疗法、物理疗法、神经心理学疗法、药物治疗、计算机辅助治疗、经颅磁刺激及经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等［5-10］。而tDCS 是近来热门的研究方向之一，目前认为tDCS 通过电流改变局部脑神经元活动而治疗脑功能障碍，具有无创性、价格较便宜、容易携带、方便操作和安全性好等一系列优点，越来越多地应用于认知障碍的治疗，但tDCS的疗效却未得到一致的效果，tDCS配合认知训练是否更能改善PSCI认知功能及日常生活活动能力是一个热门研究点。本研究旨在观察tDCS配合认知训练对PSCI认知功能及日常生活活动能力的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2019-07—2021-07 东莞市松山湖中心医院康复医学科及神经内科收治的卒中后认知障碍患者96 例（均为缺血性卒中），按照随机方法分为A、B、C 3 组，试验过程中脱落2 例（1 例出现再次卒中，1例提前出院），均为A组病例。A组采用tDCS 刺激治疗，B 组采用常规认知训练干预治疗，C组采用tDCS 刺激治疗的同时配合认知训练干预治疗。3 组患者的性别、年龄、病程等一般资料见表1，经统计学分析无显著性差异。

表1 3组一般资料比较 ［例（%）］Table 1 Comparison of general data of the three groups ［n（%）］

纳入标准：（1）经CT或MR确诊的颈内动脉系统脑卒中；（2）首次发病；（3）右利手；（4）生命体征平稳；（5）无严重失语及认知功能障碍［简易精神状态量表（mini-mental state scale，MMSE）评分10～26分］，可配合记忆及认知专项检测；（6）发病前无认知功能障碍；（7）年龄<70岁；（8）签署知情同意书。

排除标准：（1）多次发病的脑卒中；（2）有头颅手术史；（3）颅内感染；（4）有明显的精神障碍；（5）有tDCS 治疗禁忌证；（6）癫痫；（7）严重的认知功能障碍；（8）其他原因不能配合临床检查。

3组患者干预前MMSE、蒙特利尔认知评定量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）及功能独立性测量（functional independence measurement，FIM）评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 干预前3组MMSE、MoCA、FIM、MBI评分比较 （±s）Table 2 Comparison of MMSE，MoCA，FIM，and MBI among the three groups before intervention （±s）

表2 干预前3组MMSE、MoCA、FIM、MBI评分比较 （±s）Table 2 Comparison of MMSE，MoCA，FIM，and MBI among the three groups before intervention （±s）

注：MMSE、MoCA、FIM、MBI干预前比较，P>0.05

指标MMSE评分/分MoCA评分/分FIM评分/分MBI评分/分A组18.73±3.99 13.57±4.48 89.97±9.94 51.17±15.63 B组19.69±3.87 15.19±4.51 91.5±10.63 56.41±18.85 C组18.53±3.57 14.34±3.67 89.59±7.45 52.66±11.84 F值0.835 1.138 0.366 0.925 P值0.437 0.325 0.695 0.400

1.2 治疗方法3组患者均使用常规脑血管病二级预防药物及常规的其他康复治疗。认知训练包括：（1）定向力训练：向患者提问现在在哪里、哪一年、哪一日、上午、下午等，以及患者身体方位的前后左右、周围环境中的人及物品的方位、空间距离等。（2）注意力训练：向患者随机讲出一连串数字，然后让患者跟着口头复述，如果复述准确，再增加数字的位数，反复多次，成功后则可以进行一些简单加减乘除训练，逐渐提高任务的难度；删除作业：在白纸上写一连串的阿拉伯数字，要求患者将特定的某一个数字用笔删除。（3）计算力训练：主要是训练患者的口算及笔算能力，先从10以内的数字加减开始，逐渐发展到100 以下的数字加减乘除的练习。（4）视运动组织训练：给患者看一些物品，让患者说出物品的颜色、形状、有什么作用，并且给予患者回应。（5）记忆力训练：给患者看一些图片或者物品，要求其说出名称后拿走，5 min让患者回忆。回忆并说出每天在病房里看到些什么人和事，昨天早上吃了什么早餐，让家属把患者以往的照片和物品诱导患者回忆既往的各种经历。（6）训练解决问题的能力：让患者看画有多种物品图片的纸，让患者对图片进行分类及说出这些物品的共同特点，如香蕉-苹果，自行车-汽车等，答案允许有多个，如香蕉-苹果可以回答都是水果，都可以吃，味道都是甜的等。鼓励患者适当参加一些文娱活动，如下棋、打扑克。

tDCS治疗使用四川省智能电子实业有限公司生产的IS300型tDCS治疗仪进行治疗。采用10-20电极导联系统进行定位。体表刺激位置：电极阳极刺激患侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），电极阴极刺激位于对侧肩部。电流强度为1.0 mA，20 min/次，2次/d，每周5天，连续2周，总共20次。

1.3 评定指标以MMSE、MoCA、MBI及FIM作为评定指标，于治疗前及治疗2周后由经过统一培训并通过考核的康复治疗师对3组患者进行疗效评定。

认知功能评估：（1）MMSE 共30 道题，包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、言语能力五方面，每答对得1分，答错得0分，满分30分，正常评分标准：文盲≥17 分；小学≥20 分；初中及以上≥24分。（2）MoCA包括以下方面的评定：视空间与执行功能、命名、记忆、注意、计算、语言、抽象、定向，总分30分，如果受教育年限≤10 a 则加1 分，最高分为30分，≥26分为正常。

日常生活活动能力评定：（1）MBI 总分100 分，得分越高，独立性越强，60 分以上提示生活基本可以自理。（2）FIM 可反映残疾水平或需要帮助的量，也能评定认知功能障碍对于日常生活的影响。包括6个方面，总积分最高分为126分，最低分18分。126分，完全独立；108～125 分，基本独立；90～107 分，有条件的独立或极轻度依赖；72～89 分，轻度依赖；54～71分，中度依赖；36～53分，重度依赖；19～35分，极重度依赖；18分，完全依赖。

1.4 统计学分析使用SPSS 22.0 软件包对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示。组内比较使用配对样本t 检验。组间比较使用单因素方差分析。两两比较使用SNK。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

数据分析见表3、表4，干预前后评定指标分值比较见图1～4。

表3 3组MMSE、MoCA、FIM、MBI评分干预前后比较 （±s）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，FIM，MBI before and after intervention in three groups （±s）

表3 3组MMSE、MoCA、FIM、MBI评分干预前后比较 （±s）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，FIM，MBI before and after intervention in three groups （±s）

指标MMSE评分/分MoCA评分/分FIM评分/分MBI评分/分干预前干预后t值P值干预前干预后t值P值干预前干预后t值P值干预前干预后t值P值A组18.73±3.99 22.93±4.23 17.381＜0.001 13.57±4.48 17.27±5.15 15.091＜0.001 89.97±9.94 102.5±8.75 21.083＜0.001 51.17±15.63 65.83±15.15 14.447＜0.001 B组19.69±3.87 23.75±3.21 7.364＜0.001 15.19±4.51 18.22±4.71 15.294＜0.001 91.5±10.63 103.31±10.19 11.928＜0.001 56.41±18.85 69.22±17.42 10.996＜0.001 C组18.53±3.57 25.59±2.2 12.976＜0.001 14.34±3.67 20.53±2.5 10.202＜0.001 89.59±7.45 108.03±6.78 9.794＜0.001 52.66±11.84 76.56±9.28 10.998＜0.001

表4 干预后3组MMSE、MoCA、FIM、MBI比较 （±s）Table 4 Comparison of MMSE，MoCA，FIM，MBI in three groups after intervention （±s）

表4 干预后3组MMSE、MoCA、FIM、MBI比较 （±s）Table 4 Comparison of MMSE，MoCA，FIM，MBI in three groups after intervention （±s）

指标MMSE评分/分MoCA评分/分FIM评分/分MBI评分/分A组22.93±4.23 17.27±5.15 102.5±8.75 65.83±15.15 B组23.75±3.21 18.22±4.71 103.31±10.19 69.22±17.42 C组25.59±2.2 20.53±2.5 108.03±6.78 76.56±9.28 F值5.339 4.865 3.722 4.567 P值0.006 0.010 0.028 0.013

2.1 tDCS 对认知功能的影响tDCS 对患者MMSE及MoCA评分的影响，组内比较：与治疗前相比，3组患者治疗后MMSE 及MoCA 评分均显著提高（P＜0.01）。组间比较：治疗前3组患者的MMSE及MoCA评分差异无统计学意义（P＞0.05），MMSE、MoCA 治疗后在3 组间整体差异有统计学意义（P＜0.05），经两两比较，B组和C组、A组和C组间差异有统计学意义（P＜0.01），A 组和B 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 tDCS 对患者日常生活活动能力的影响组内比较：3组患者治疗后的MBI及FIM评分均较治疗前明显提高（P＜0.01）。组间比较：治疗前3 组患者MBI 及FIM 评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后与治疗前相比，3组患者MBI及FIM评分差异有统计学意义（P＜0.01）。经两两比较，B 组和C 组、A 组和C 组间差异有统计学意义（P＜0.01），A 组和B 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

脑卒中后认知障碍是脑卒中最常见的并发症之一。经颅直流电刺激是一种无创性调节大脑皮质特定区域神经元活动的技术，自20 世纪末期开始研究以来，越来越受到脑认知科学的重视，现已被公认为是极具潜力的神经调控技术，相对于其他的神经治疗技术（如经颅磁刺激），tDCS具有价格较便宜、容易携带、方便操作和安全性好等一系列优点［11-13］，在康复医学及神经病学等认知障碍康复治疗方面得到越来越广泛的研究及应用［14-15］。

目前认为tDCS的作用机制是通过改变神经元的静息膜电位影响大脑皮质的兴奋性。目前为止大多数研究认为阳极tDCS可以使神经元发生去极化，从而神经元产生动作电位的阈值下降，引起大脑的兴奋性增强［16］；阴极tDCS则可以促进神经元超极化，进行使神经元产生动作电位的阈值升高，降低大脑皮质的兴奋性［17］。刺激的直接效应可能是由于跨膜载体蛋白的改变引起的离子浓度的局部变化和H+浓度的变化，继发于水解，由暴露于恒定电流场引起［18］。

tDCS 除了可以改变大脑皮质的兴奋性，还可以产生一定时长的后效应。国外有研究认为，此类后效应的发生和NMDA、GABA等神经递质的功能受到影响，进而波及LTP/LTD 有关［19-20］。有学者研究发现，tDCS 的突触可塑性变化，与星形细胞钙离子浓度变化有关［21］。也有学者认为，tDCS 也可以从大脑网络层面上改变大脑皮质的兴奋性［22］。还有学者［3］研究后发现，左侧大脑前额叶tDCS 刺激后可增加右侧静息脑血流量，从而改善认知功能。也有学者［23］认为tDCS 刺激改善记忆与默认模式网络（default mode network，DMN）内的连接性增加有关，真刺激与接受假刺激者相比，接受额外阳极tDCS 的参与者的这种增加更高。刺激目标（感兴趣区域：颞中回、右侧颞枕部）和DMN（感兴趣区域：DMN的后扣带回皮层）之间的ROI到ROI功能连接在阳极tDCS中显示出更高的功能连接增加，与整个队列的假刺激条件相比，即刺激目标和DMN之间的功能耦合的神经元调制可能是老年人tDCS伴随记忆增强的机制之一。

有学者从脑电图方面观察研究tDCS治疗认知障碍的作用机制，tDCS以电流强度2 mA在背外侧前额叶皮层治疗30 min，治疗前后进行脑电图检查发现，tDCS治疗后脑电图慢波活动减少，认为tDCS 通过减少脑慢波活动治疗认知障碍［24］。对雄性小鼠动物研究显示，在左侧前额叶tDCS 电流强度为2 mA，20 min/次，连续3 d，并进行记忆训练，发现阴极和阳极tDCS 都显著改善了记忆并增加了左侧前额叶中的P-mTOR/mTOR水平，认为左侧前额叶的阴极和阳极tDCS改善了记忆，并改变了前额叶皮层可塑性相关基因的表达［25］。

本研究以PSCI患者作为研究对象，采用tDCS配合认知训练治疗方案与单独采用tDCS方案及单独认知训练治疗方案进行对比，结果显示，3 种方案均能提高PSCI 患者的认知功能及日常生活活动能力，但采用tDCS 配合认知训练治疗方案治疗PSCI 患者更有优势，与国外一些研究结果一致［26］。

分析其主要可能机制：（1）tDCS改变神经元的静息膜电位，影响大脑皮质的兴奋性，引起大脑的兴奋性增强，跨膜载体蛋白的改变引起的各种离子浓度的局部变化和H+离子浓度的变化，改善大脑内环境，促进脑功能重塑，从而改善认知功能。（2）tDCS 产生一定时长的后效应，影响神经递质，改善神经信号传递，大脑默认模式网络连接性增强，促进神经修复，从而改善脑功能。（3）tDCS 可以增加静息脑血流量，改善微循环，增加大脑血氧水平，增加血氧弥散率，改善局部脑区缺氧，促进脑组织水肿消退及吸收，从而促进脑功能恢复，改善认知功能及日常生活活动能力。

无论是经颅直流电刺激还是认知训练，都对卒中后患者认知功能及日常生活活动能力的恢复起促进作用，tDCS配合认知训练对PSCI患者的认知功能及日常生活活动能力改善作用更为明显。