拓扑替康联合阿霉素治疗老年复发性卵巢癌的疗效及其对卵巢血流参数的影响

叶智慧，尹家瑶，杨莹

陕西汉中三二〇一医院妇科，陕西汉中 723000

卵巢癌为妇科常见的恶性肿瘤之一，死亡率位于妇科肿瘤疾病之首［1］。卵巢癌早期症状不明显，大多数患者确诊时癌细胞已扩散及转移至大网膜和子宫等处，疾病处于中晚期，错过手术治疗的最佳时机［1］。目前针对卵巢癌主要通过化疗药杀伤癌细胞以减轻患者肿瘤负荷，改善患者的生存质量，虽疗效较佳，但肿瘤复发率高，复发后易对诸多化疗药产生耐药性，临床治疗困难［2］。阿霉素和拓扑替康为临床上常用化疗药，阿霉素即多柔比星，为1 种抗瘤谱广的蒽环类抗肿瘤药，以脂质体为药物载体后其靶向性较强、不良反应较轻，多数患者耐受［3］。拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ（Topo-Ⅰ）抑制剂，可引起DNA 复制叉断裂，故不易产生耐药性［4］。现阶段，国内外学者已对拓扑替康以及阿霉素进行了大量探究性实验，对该药物抗肿瘤效应已有确切报道，应用于治疗复发性卵巢癌也有一定依据［5-6］，但两者联合应用于复发性卵巢癌患者是否能获得理想疗效尚有待观察。本研究拟采用拓扑替康联合阿霉素治疗老年复发性卵巢癌，观察其疗效及对卵巢血流参数的影响，以期为临床治疗予以有效参考。

1 资料与方法

1．1 一般资料

经陕西汉中三二〇一医院医学伦理委员会批准（批准号为2017L017），选择2018年6月—2021年6月于陕西汉中三二〇一医院确诊并收治的老年复发性卵巢癌患者116 例，通过数字表法随机分为观察组与对照组，每组58 例。观察组年龄60～85 岁，平均年龄（66.4 ±3.2）岁；组织病理分型：黏液性肿瘤18 例，浆液性肿瘤30 例，子宫内膜样肿瘤10 例。对照组年龄60～83 岁，平均年龄（67.3 ±3.3）岁；组织病理分型：黏液性肿瘤20 例，浆液性肿瘤27 例，子宫内膜样肿瘤11 例。2 组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）证实为复发性卵巢癌，既往行手术和TP 方案化疗后获临床缓解，停止化疗至复发时间＞6 个月；（2）年龄≥60 岁，且预计生存时间＞3 个月；（3）患者病历信息资料完整和齐全；（4）签署知情同意书。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）合并其他癌症；（2）合并精神系统疾病、认知功能障碍及自身免疫性疾病；（3）对拓扑替康或阿霉素有禁忌。具备以上任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1．2 治疗方法

对照组患者应用注射用盐酸阿霉素脂质体（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041318）40 mg／m2溶解于50 mL5%葡萄糖注射液（购自河南太龙药业股份有限公司，国药准字H20113112）中进行静脉滴注，每28 d 用药1 次。观察组在对照组治疗的基础上应用拓扑替康（南京瑞年百思特制药有限公司，国药准字H20070204）静脉注射，每次1.2 mg，每日2 次。28 d为1 个疗程，2 组均治疗2 个疗程。持续给药至患者不能耐受药物毒副反应或者患者疾病病情进展。

1．3 观察指标与方法

（1）临床疗效评价：根据RECIST1.1 实体瘤治疗效果评价标准［7］分为完全缓解（CR）、疾病病情稳定（SD）、疾病病情进展（PD）和部分缓解（PR），其中疾病客观缓解率（%） =（CR 患者例数＋PR 患者例数）／患者总例数×100%，疾病控制率（%） =（CR 患者例数＋PR 患者例数＋SD 患者例数） ／患者总例数×100%。（2）血清人附睾蛋白4（Human epididymal protein 4，HE4）和糖类抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）水平检测：于治疗前、后24 h 内，晨取空腹静脉血3 mL，以3 500 r／min 离心5 min，采用酶联免疫吸附法［8］（上海酶联生物科技有限公司提供的试剂盒和上海沛欧分析仪器有限公司提供的DG-3022A型酶标仪）检测血清CA125 与HE4 水平。（3）卵巢血流参数检测：于治疗前、后24 h 内，使用DC-N3S 彩色多普勒超声系统（武汉科尔达医疗科技有限公司）检测收缩期峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV）、血管阻力指数（resistance index，RI）和血流灌注指数（perfusion index，PI）。（4）不良反应统计：据《肿瘤化疗不良反应及其对策》［9］评价，包括中性细胞粒减少、贫血、胃肠道反应、神经毒性等。

1．4 统计学分析

采用SPSS22.0 统计学软件进行统计学分析。计量资料如年龄、 CA125、 PSV 等符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较用t检验；计数资料如疾病客观缓解率、组织病理分型等以例数和百分率表示，2 组间比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2 组临床疗效比较

观察组CR 患者4 例、 PR 患者35 例、 SD 患者10例、 PD 患者9 例；对照组患者为CR 患者2 例、 PR 患者22 例、 SD 患者10 例、 PD 患者24 例。观察组患者的客观缓解率以及疾病控制率均高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者的临床疗效比较［例（%）］

2．2 2 组血清CA125 与HE4 水平比较

治疗前，2 组患者的血清CA125 与HE4 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组血清CA125 与HE4 水平较治疗前下降（P＜0.05），观察组血清CA125 与HE4 水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者治疗前后的血清CA125 与HE4 水平（±s）

表2 2 组患者治疗前后的血清CA125 与HE4 水平（±s）

注：与同组治疗前比较，△P ＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P ＜0.05。

组别 时间 CA125 （U／mL） HE4 （pmol／L）对照组（n=58） 治疗前 330.13 ±60.23 263.96 ±41.17治疗后 195.66 ±26.69△ 150.08 ±24.56△观察组（n=58） 治疗前 331.06 ±61.15 264.26 ±40.88治疗后 155.51 ±19.22△▲ 117.78 ±16.40△▲

2．3 卵巢血流参数

治疗前，2 组患者的PSV 及RI、 PI 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组PSV 较治疗前降低（P＜0.05），2 组RI、 PI 较治疗前增高（P＜0.05），观察组PSV 低于对照组（P＜0.05），观察组RI、 PI 高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组卵巢血流参数（±s）

表3 2 组卵巢血流参数（±s）

注：与同组治疗前比较，△P ＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P ＜0.05。

组别 时间 PSV（cm／s） RI PI对照组（n=58） 治疗前 26.12 ±3.69 0.33 ±0.07 0.66 ±0.14治疗后 21.11 ±2.70△ 0.46 ±0.10△ 1.06 ±0.25△观察组（n=58） 治疗前 26.54 ±3.73 0.35 ±0.08 0.64 ±0.15治疗后 17.90 ±1.44△▲ 0.77 ±0.18△▲ 1.65 ±0.40△▲

2．4 2 组治疗不良反应比较

观察组和对照组患者治疗总不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。其中对照组和观察组均有出现过敏，但程度不同，对照组2 例过敏反应均为轻度，观察组2 例过敏反应中有1 例轻度、有1 例为重度终止治疗。见表4。

表4 2 组患者治疗不良反应比较

3 讨论

针对复发性卵巢癌患者，临床上通常采用化疗药物来减轻肿瘤负荷以及延长生存时间，而化疗过程中出现的各不良反应可导致患者出现化疗期间的依从性变差、不耐受，同时会干扰抗肿瘤免疫应答，肿瘤细胞对化疗药容易产生耐药性，进而影响化疗的治疗效果［10］。阿霉素为临床应用较广的一类抗癌药物，对S 期、 M 期细胞作用强，可破坏癌细胞DNA结构，发挥杀伤肿瘤作用，能够用于各恶性肿瘤化疗。脂质体阿霉素颗粒约100 mm，可长期沉积在肿瘤病灶区域内，有较强的肿瘤靶向性，在增强抗肿瘤效应的同时还能有效避免药物对机体其它组织产生不良反应，如心脏毒性减轻［11］。已有研究［12］显示，应用脂质体阿霉素化疗病人的病灶区内的药物浓度水平高于周边正常组织，而周边非病灶区内药物成分则可经淋巴系统回到外周血循环内。有文献报道［13］，脂质体阿霉素应用于卵巢癌铂类敏感复发患者的疗效显著，明显降低了中性粒细胞减少、脱发及神经毒性发生率。

在卵巢癌化疗治疗中常将药物联合应用，可减少单一用药时的高剂量危害，还可逆转长期单一用药的耐药性［14］。探寻毒副反应轻且敏感度高的药物联合应用方案对于卵巢癌有效化疗意义重大。拓扑替康为新型喜树碱类衍生药物，可通过抑制Topo-Ⅰ而发挥抗肿瘤作用，其主要机理为通过控制肿瘤细胞DNA单链条断裂，促使癌细胞死亡，以使肿瘤进展得以控制。拓扑替康用于肺癌、卵巢癌等的治疗，其疗效已获得一定认可［15］。此外，拓扑替康与顺铂、贝伐单抗、阿霉素、吉西他滨等联合使用均具有不同程度的抗肿瘤增效效应［16］。鉴于目前关于拓扑替康联合阿霉素应用于复发性卵巢癌的报道较少，本研究以此展开观察发现，观察组患者不仅客观缓解率高于对照组、疾病控制率亦高于对照组，且不良反应总发生率较对照组差异无统计学意义，提示在复发性卵巢癌用药方面，本次研究中的拓扑替康＋阿霉素方案是较好的选择，在保证疗效基础上不会明显地增加不良反应比例，但仍存在一定的毒副反应，对机体有较大影响，因此建议患者尽可能在医疗条件相对较好的医院进行治疗，以尽可能地减少不良反应的发生。CA125、 HE4为卵巢癌常用肿标，在卵巢癌早期诊断、疗效监测及预后复发评估中有重要的应用价值［17］。本研究检测2组患者治疗前后的血清CA125、 HE4 水平发现，治疗后2 组血清CA125 与HE4 水平较治疗前下降，观察组的下降程度大于对照组，提示拓扑替康联合阿霉素可有效下调老年复发性卵巢癌患者血清肿瘤标志分子物水平。有报道提到［18］，卵巢癌发病过程中瘤体处在高代谢状态，癌细胞增殖、转移行为需新生血管作为基础，促使血管阻力减小及血流灌注量增加，表现为RI、 PI 异常降低、 PSV 异常增高。本次研究发现，观察组治疗后PSV 低于对照组、而RI、 PI 高于对照组，提示拓扑替康联合阿霉素方案能有效改善老年复发性卵巢癌病人的卵巢血流参数。

综上所述，拓扑替康联合阿霉素治疗老年复发性卵巢癌疗效较好，可改善卵巢血流参数，下调血清肿瘤标志分子物水平。因研究仅局限于卵巢癌复发性老年病例，故有待今后临床工作中积累病例患者，增大样本数，并延长观察随访时间，进一步深入研究。