血lL-6联合NGAL对老年脓毒症患者预后评估价值的研究

韩蕊，丛燕，赵澐

复旦大学附属华东医院急诊科，上海 200040

脓毒症是急诊危急重症患者死亡的常见原因，其发生根源是宿主对感染反应失调、炎性细胞激活、炎症介质释放，继而引发的系统性炎症反应综合征［1］。老年患者由于高龄、基础疾病较多、器官代偿功能差，更容易出现脓毒症休克、多脏器功能不全，甚至死亡［2］。为了更好的判断疾病严重程度，应尽早选择合适的炎症标志物，为疾病预后评估和临床诊治工作提供较为客观的依据。

目前，C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）广泛应用于脓毒症患者的严重程度、治疗效果和预后的评估，但它们诊断的特异性与预测价值均不足，寻找更有效的生物标志物一直是临床医师迫在眉睫的任务。血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）是由IL-1 与肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导产生的多效细胞因子。脓毒症时，IL-6 水平升高，可作为早期诊断、评估预后的重要因子［3］。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）也称为人中性粒细胞脂质沉积蛋白，近年来，多项研究证实NGAL 可以预测脓毒症患者死亡率，评估在脓毒症预后方面具有一定的价值［4］，尽管NGAL 比PCT、CRP等其他指标有一定优势，但它仍然不够完美，故而联合应用炎症标志物可能更准确的判断脓毒症预后。因此，本研究拟评估血IL-6 联合NGAL 对老年脓毒症患者预后判断的价值。

1 对象方法

1．1 研究对象

选取2020年6月—2021年11月于复旦大学附属华东医院急诊科和老年综合病房就诊，确诊为脓毒症的老年患者。

纳入标准：（1）年龄＞65 岁；（2）符合sepsis3.0 的诊断标准；（3）患者为急诊入院。排除标准：（1）入院＜24 h，或24 h 内死亡；（2）既往恶性肿瘤； （3）既往免疫风湿类疾病，或需要应用激素者。

分组：对所有老年患者进行28 d 随访，以28 d 转归情况为终点，将72 例患者分为生存组49 例和死亡组23 例。各患者急性生理与慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ） 评分均≥20 分。本研究经复旦大学附属华东医院伦理委员会同意（编号：2020K039）。患者均签署知情同意书。

1．2 检测方法

标本收集及储存入选患者诊断脓毒症后取静脉血液标本5 mL，15 min 内进行离心（2 000 g，5 min），取上清液储存于-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，Elisa） 测定血NGAL、血IL-6 水平，均严格按照试剂说明书进行操作。

1．3 统计学方法

采用统计软件SPSS 19.0 进行统计和分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位间距〔M（P25，P75）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料用频数和百分率表示，组间比较采用Pearson 卡方检验。采用Logistic 回归分析脓毒症老年患者生存组和死亡组的独立预测因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线评价血 NGAL、 IL-6 及APACHE Ⅱ评分对老年脓毒症患者预后判断的能力。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

纳入研究的老年脓毒症患者共72 例，平均年龄（83.6 ±4.6）岁。其中男41 例，女31 例，原发病为：重症肺炎41 例，胆道系统感染11 例，泌尿道感染24例，肝脓肿8 例，胰腺炎6 例。其中，两种及以上感染灶17 例。患者一般情况及基本特征见表1，2 组患者在性别、年龄、慢性疾病病史之间的差异均无统计学意义，死亡组较存活组多部位感染患者更多（P=0.034）。

表1 存活组与死亡组脓毒症患者临床基本特征

死亡组患者较存活组而言，平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）更低，机械通气率更高，休克发生概率高，APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分更高（差异均具有统计学意义）。2 组患者间白细胞计数（white blood cell，WBC），CRP、PCT 的差异均无统计学意义。死亡组患者IL-6、NGAL 均高于存活组，差异有统计学意义。见表2。

表2 存活组与死亡组脓毒症患者临床检验、检测指标与危重度评分

应用Logistic 回归分析预测脓毒症患者28 d 死亡率的独立因素，结果发现，IL-6、NGAL、APACHEⅡ评分的回归系数具有统计学意义（P＜0.05），是老年脓毒症患者死亡的独立危险因素。见表3。

表3 脓毒症老年患者死亡因素Logistic 回归分析

以血IL-6、NGAL 为检验变量，是否存活为状态变量，绘制ROC 曲线。IL-6 预测老年脓毒症患者死亡的最佳截断值45.5，敏感度91.3%，特异度69.4%；NGAL 最佳截断值286.8，敏感度60.9%，特异度91.8%。IL-6、NGAL 合并后曲线下面积0.930，明显高于二者单独应用时的AUC（0.848、0.788），合并后敏感度82.6%、特异度93.9%，均较好。见图1 和表4。

图1 IL-6 联合NGAL 与IL-6、NGAL 预测脓毒症患者28 d病死率的ROC 曲线

表4 血IL-6 及NGAL 水平对老年脓毒症患者病死率预测能力分析

3 讨论

脓毒症是由感染等因素诱发的危重疾病，是急诊常见的临床综合征［5］。老年人由于慢性疾病、营养不良、虚弱和免疫系统功能受损等［6-7］，更易于感染，不仅增加脓毒症的风险，还易导致更严重的并发症，并可能与较高的死亡率有关。老年脓毒症病情进展迅速，预后差，病死率高达20%～60%［8-9］。寻找更具有诊断意义、评估预后的炎症标记物，对于脓毒症患者的临床意义巨大，目前一些炎症指标如WBA、CRP、PCT 等，广泛应用于临床，但仍有其不足。相关研究结果显示，PCT 较CRP 与APACHEⅡ和SOFA 评分更具有相关性，能更好地预测脓毒症患者的预后，然而敏感度（66.8%），特异度（45.4%）仍不够［10］。故而引入新的炎症标记物，联合应用标记物进行评估，成为近年来研究的热点。

1993年NGAL 首次被研究者们发现，是在活化的中性粒细胞中分离和纯化出来的［11］。NGAL 能够在氧化应激、缺血、感染、肿瘤、中毒等疾病过程中快速上调。近年来，多项研究证实NGAL 在脓毒症脏器功能障碍诊断、病情评估以及预后方面具有一定的价值。有研究者通过对1 300 余份血浆样本的分析发现，血浆NGAL、PCT 和CRP 升高与脓毒症相关，与肾功能水平无关，并且在区分细菌感染和非感染感染性的系统炎症方面，NGAL 是优于PCT 和CRP 的标志物［12］。Dai 等［13］研究发现血浆和尿液NGAL、Cys-C 和sTREM-1 可用于诊断和预测败血症患者急性肾损伤（AKI）的发生。高血浆NGAL 与严重脓毒症和感染性休克的高死亡率和心肌功能障碍相关［14］。在机体受到损伤之后，血清IL-6可以合成各种急性反应蛋白，对于脓毒症的病情评估具有重要意义。在成人中，IL-6 鉴别败血症的综合敏感性为85.0%，特异性为62.0%，IL6 是诊断脓毒症的一种高度准确的诊断模式［3］；血清IL-6 水平可区分脓毒症与感染性休克，是患者28 d 死亡率的独立危险因素，IL-6 对脓毒症和脓毒症休克的诊断和预后价值优于戊二醛3（PTX3）和PCT［15］；针对老年脓毒症患者的研究显示，IL-6 是评估患者预后的优良指标，预测脓毒症休克的敏感度91.7%，特异度47.4%［16］。

本研究中，老年脓毒症患者死亡率高（31.94%），在死亡和存活组间，年龄、慢性病史（糖尿病、高血压、慢性肾功能不全、心血管病史、COPD 史）并无显著差别，死亡组患者多部位感染发生率高。回归分析发现，IL-6、NGAL、APACHE Ⅱ评分是老年脓毒症患者死亡的独立危险因素，年龄和PCT 水平并不能预测死亡的不良预后。IL-6 预测老年脓毒症患者死亡的敏感度高91.3%，特异度不够（69.4%）。NGAL 敏感度低（60.9%），但特异度好（91.8%）。二者合并之后，敏感度82.6%、特异度93.9%，均较好。二者合并后曲线下面积0.930，也明显高于二者单独应用时的AUC（0.848、0.788），故而联合应用NGAL、IL-6 能更有效地预测老年脓毒症患者的死亡。本研究样本量仍少、存在区域局限性。