老年患者乳房外Paget病的临床及病理特征分析

吴昊，施智杰，陈虎艳，徐金华

复旦大学附属华山医院皮肤科，上海 200040

乳房外Paget 病（extramammary Paget's disease，EMPD）是1 种少见的皮肤恶性肿瘤，临床表现为湿疹样红斑、丘疹伴有糜烂或渗出，好发于外阴、肛周和腋下等顶泌汗腺较为密集的区域，因此又被称为乳房外湿疹样癌。1874年Paget 首次描述了1 种位于乳头和乳晕的慢性湿疹样病变，即乳房Paget 病（mammary Paget's disease，MPD）。1889年Crocker提出了与MPD 的组织学特征相似而病变部位在阴茎和阴囊的乳房外Paget 病（EMPD）［1］。尽管二者的临床表现相似，且组织病理均可见Paget 细胞，但病变部位和组织发生不同［2］。我国的EMPD 患者多为老年人，尤其是老年男性，且其病程通常较长，临床表现易与老年患者中的常见皮肤病如湿疹、浅部真菌病等相混肴［3］。本研究纳入247 例经组织病理检查确诊为EMPD 的老年患者，并对患者的临床和组织病理特点以及复发情况进行回顾性分析，以明确老年患者EMPD 的临床及病理特征，为其临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1．1 一般资料

收集2009年3月—2021年11月间就诊于复旦大学附属华山医院皮肤科门诊，经临床诊断及组织病理检查确诊为EMPD 的患者。本研究病例纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）临床表现和病理诊断初次确诊为EMPD；（3）不伴有其他肿瘤病史或家族史；（4）未接受外科手术或光动力治疗。具备以上标准的病例纳入本研究。排除标准：合并其他肿瘤性疾病。对纳入患者的临床资料、组织病理特征及接受手术治疗的患者术后复发情况进行回顾性分析和总结。最终纳入247 例患者，其中72 例在复旦大学附属华山医院皮肤科接受手术治疗。临床资料来自于本院皮肤科门诊及病房病历，组织病理切片来自于本院皮肤科病理室，随访方式采用电话随访（截止日期为2021年11月30日）。

1．2 手术方式

72 例EMPD 患者确诊后行局部扩大切除术（wide local excision，WLE）或Mohs 手术（Mohs micrographic surgery，MMS）。WLE 手术切缘推荐范围1～5 cm，曾是EMPD 的主要治疗方法。Mohs 手术利用组织病理等显微技术在术中实时观察病灶和切缘，既完整切除肿瘤组织，又最大限度地保护正常组织，近年来被更多地应用于易复发的皮肤肿瘤治疗中［4］。

1．3 统计学分析

采用Stata 13.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为数据差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料分析

247 例患者中，男性210 例，年龄60 ～92 岁，平均年龄（72.1 ±7.8）岁；随访时间3 ～130 个月，平均随访时间（56.8 ±34.7）个月。女性37 例，年龄60 ～90岁，平均年龄（70.1 ±7.5）岁；随访时间8 ～122 个月，平均随访时间（46.3 ±29.9）个月。男女患者比例为5.68∶1。本研究中男性患者和女性患者发病年龄的差异无统计学意义（P=0.076）。

2．2 临床特征分析

210 例老年男性患者中，28 例（13.33%）发病部位为躯干，182 例（86.67%）为外阴。37 例老年女性患者中，11 例（29.73%）为躯干，26 例（70.27%）为外阴。男性与女性发病部位的例数差异具有统计学意义（P=0.012）。皮疹特点方面，多表现为浸润性红斑，常伴有不同程度的糜烂。自觉症状中，男性以瘙痒为主144 例（68.57%），疼痛为主48 例（22.86%），无明显自觉症状18 例（8.57%）；女性以瘙痒为主29 例（78.38%），疼痛为主5 例（13.51%），无明显自觉症状3 例（8.11%）。皮疹特点与自觉症状例数在不同性别之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 247 例老年EMPD 患者临床及病理特征

2．3 临床诊断与组织病理

2．3．1 临床拟诊与病理诊断符合率 247 例患者临床诊诊断与病理诊断相符73 例，符合率为29.55%；其中男性210 例中临床诊断与病理诊断相符49 例（23.33%），不相符161 例（76.67%）；女性37 例中相符24 例（64.86%），不相符13 例（35.14%）。男性与女性在临床诊断与病理诊断相符程度上的例数差异具有统计学意义（P＜0.001）。

2．3．2 组织病理特征 皮损组织病理检查可见Paget 细胞呈散在或成巢分布于表皮内。典型Paget细胞核大、胞质淡染，可见核分裂象（图1）。247 例老年患者组织病理分级以原位为主，占96.36%；210 例男性患者中，原位204 例（97.14%），浸润6 例（2.86%）；37 例女性患者中，原位34 例（91.89%），浸润3 例（8.11%）。男性与女性病理特征例数差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 老年EMPD 皮损组织病理图像（HE 染色×400）

2．4 治疗与随访

共计72 例患者接受WLE 或Mohs，随访时间均大于等于60 个月（表2）。根据手术治疗方式分为扩大切除术40 例（55.56%）和Mohs 手术32 例（44.44%）。其中接受扩大切除术的40 例中，年龄61 ～84 岁，平均年龄（72.2 ±6.2）岁；随访时间61 ～127 个月，平均随访时间（93.8 ± 18.9）个月；病理特征为原位癌37 例（92.50%），侵袭性癌3 例（7.50%）；复发13 例，未复发27 例，复发率32.50%。接受Mohs 手术的32 例中，年龄60～82 岁，平均年龄（71.8 ±6.1）岁；随访时间60 ～130 个月，平均随访时间（90.3 ±22.1）个月；病理特征为原位癌31 例（96.88%），侵袭性癌1 例（3.12%）；未复发28 例，复发4 例，复发率12.50%。2 种不同手术方式的术后复发情况的比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 72 例EMPD 患者手术后5年复发情况

3 讨论

EMPD 是1 种少见的皮肤恶性肿瘤，每年每百万人中约有0.1 ～2.4 人发病，其中大部分为65 岁以上的老年患者［5］。在我国，流行病学调查及临床研究数据显示男性EMPD 的发病率显著高于女性［3，6-7］，本研究入组的247 例患者的年龄范围在60 ～92 岁，男性平均年龄（72.1 ±7.8）岁，女性平均年龄（70.1 ±7.5）岁，男女比例为5.68∶1，与流行病学研究结果一致。同时EMPD 病程较长，进展缓慢［8］，本研究的247 例中的大部分患者在确诊为EMPD 后都进行了较长时间的随访，平均随访时间为（55.2 ±34.2）个月，提示接受规范治疗的EMPD 患者可以获得长时间的生存。

EMPD 常见的发病部位是外生殖器、肛周和腋下，也有部分位于腹部或腹股沟。本研究发现男性与女性发病部位的差异存在统计学意义，由于目前国内外研究暂未明确发现EMPD 的发病部位在性别之间存在差异，可能的解释原因是部分女性患者在外阴部出现皮损或瘙痒疼痛等自觉症状时，往往认为与妇科疾病相关而前往妇科就诊，因而使研究结果产生了偏倚。EMPD 的临床表现与许多其他皮肤疾病相似，常以红斑和糜烂为主要表现，伴有瘙痒或疼痛，部分无明显自觉症状，也有研究曾报道皮损呈疣状增生［9］，因而不具有特异性，增加了临床诊断的难度和误诊率。这也使得患者在早期缺乏重视，临床初诊诊断易误诊。本研究中临床诊断与病理诊断的符合率为29.55%，男性相较于女性更易被误诊或漏诊，误诊为湿疹、Bowen 病比例最高。在文献中，EMPD 临床诊断与病理诊断不相符的情况存在较多，最常见的是与皮肤炎性疾病混淆，其次是其他皮肤恶性肿瘤如Bowen病和鳞状细胞癌等［10］。这些患者在误诊后常常会接受一定疗程的外用激素药膏或口服抗组胺药，但疗效不佳后往往会再次复诊行组织病理学检查，继而通过组织病理检查诊断EMPD。尽管其他非侵入性检查如皮肤镜、ECM、OCT 等能够区别EMPD 和其他炎性皮肤疾病，但不能和其他恶性皮肤肿瘤进行鉴别［11］。这提示对于怀疑为EMPD 的病例必须进一步行组织病理学检查，做到“应检尽检”，否则可能导致误诊、漏诊，使病情进一步进展而延误治疗。

EMPD 病程进展缓慢，本研究多数患者就诊时病理分级为原位，组织病理可见表皮内成巢或散在分布的Paget 细胞，表皮内的Paget 细胞具有异型性且伴较多炎症细胞浸润。部分患者病理分级为浸润性，组织病理可见Paget 细胞浸润真皮并累及附属器。存在真皮浸润或发生转移的患者预后往往较差，因此在进行病理诊断的同时还需要明确是否存在浸润和转移，尤其是局部淋巴结的转移情况［12-13］。

目前对于EMPD 的首选治疗方法是手术治疗。临床广泛应用的手术方式为局部扩大局部切除术和Mohs 手术。由于EMPD 的皮损范围通常较大，Mohs手术需要的时间和费用成本较高，局部扩大切除术一般被认为是治疗的首选手术方式。研究发现外阴部位EMPD 行局部扩大切除联合即刻重建术具有修复效果佳、并发症少的优势［14］。随着Mohs 手术的发展和应用，研究发现Mohs 手术相比扩大切除术能够显著改善术后的复发率［8，15］。本研究中接受Mohs 手术的32 例复发率低于接受扩大切除术的40 例（P=0.047），也给Mohs 手术能够显著降低术后复发率的观点提供了数据支持。然而，老年患者常因合并其他内科疾病或其他原因不适宜进行手术，而选择保守治疗，课题组未来将进一步分析未接受手术治疗的老年患者治疗方案和随访结果，更全面地探讨老年EMPD兼顾生存率、生活质量的最优治疗策略。

总之，老年EMPD 好发于男性，临床诊断与病理诊断符合率低。手术方式选择Mohs 手术能降低术后复发率。