使用口服降糖药物治疗的老年2型糖尿病患者黎明现象的发生特点与危险因素探索

徐媛媛，蒋翠萍，邱婕萸真，黄宇新，顾芹，孙皎，陶晓明

复旦大学附属华东医院内分泌科，上海 200040

早在上世纪八十年代，Schmidt 等就提出了“黎明现象（dawn phenomenon，DP）”的概念，其为在夜间无低血糖情况下出现的空腹血糖升高或为了维持空腹血糖正常所需胰岛素量的增加［1］。这种现象在1 型或2 型糖尿病患者中都存在，发病率约52%～70%［2］，后又观察到甚至在糖尿病前期人群中也会出现DP。DP导致早餐前后血糖升高，从而影响全天血糖控制，可使2 型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）升高约0.4%［3］。以往有研究认为老年糖尿病患者DP 不明显，但Monnier 等［2］发现，糖尿病患者随着年龄增大，DP 的血糖升高幅度有增加趋势。

既往研究DP 需要通过凌晨及空腹反复采血，方法复杂且不精确，近年通过连续血糖监测（CGM）的方法可以准确计算出早餐前血糖较夜间最低血糖升高的幅度，一般认为超过20 mg／dl（1.11mmol／L）即存在DP［3］。目前国内对于老年2 型糖尿病患者DP 的相关研究较少，不利于血糖的全面管理。本研究通过CGM 来分析老年糖尿病患者DP 的发生特点、与血糖波动的关系，并分析其相关危险因素。

1 资料与方法

1．1 研究对象

选取2020年5月—2020年12月于复旦大学附属华东医院住院，稳定应用1 ～2 种口服降糖药物的老年2 型糖尿病患者（≥65 岁）共147 例，经安装CGM，剔除凌晨低血糖27 例以及数据不完整4 例，共116 例患者作为分析对象。本研究通过复旦大学附属华东医院伦理委员会批准（2020K053）。

1．1．1 入组标准 （1）年龄65 岁及以上，男女不限。（2）符合1999年WHO 糖尿病诊断标准的2 型糖尿病患者。（3）体质量指数（BMI）：18 ～35 kg／m2。（4）筛选时6.5% ≤HbA1c≤8.5%。（5）稳定应用1～2种口服降糖药物［包括二甲双胍、α 糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类或二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）］≥3 个月。（6）签署知情同意书。

1．1．2 排除标准 （1）合并糖尿病急性并发症或严重的慢性并发症（2）心梗、脑梗等疾病急性期或严重的心肺疾病患者。（3）重度贫血、慢性肾脏疾病（eGFR ＜45mL／min／1.73）或ALT 大于正常上限的2倍。（4）认知功能障碍或精神障碍者。（5）两周内有过明确的低血糖或疑似低血糖。（6）近3 个月曾使用过胰岛素或糖皮质激素。

1．2 研究方法

1．2．1 一般资料 病史收集（性别、年龄、病程、基础用药、伴随疾病等）及身高、体重等测试。空腹静脉血检测（空腹葡萄糖、空腹C 肽、餐后葡萄糖、餐后C 肽、 HbA1c、糖化白蛋白、肝肾功能等化验）。

1．2．2 CGM 采用美国美敦力公司的ipro2 系统对入组患者进行72 h 的连续血糖监测，探头第0 天植入腹部皮下，第3 天取下，取第1、第2 天每时间点点对应血糖值的平均值作为DP 分析数据。使用美国罗氏ACCU-CHEK Performa 血糖仪进行指末血糖监测，并输入空腹、早餐后2 h、晚餐前及睡前四点血糖进行CGM 的校正。患者3 餐时间分别为：7：00 ～7：30；11：00～11：30；17：00～17：30。分析DP 和CGM 相关血糖波动参数。计算平均血糖水平（MBG）、日内血糖波动最大幅度（LAGE）、平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖标准差（SDBG）、日间血糖波动（MODD）和葡萄糖目标范围内时间（TIR）。TIR 定义的目标血糖范围为3.9 ～10.0 mmol／L。排除夜间低血糖（血糖最低≤3.9 mmol／L），空腹血糖与夜间最低血糖差值≥1.11 mmol／L 即存在DP。

1．3 统计学分析

采用SPSS13.0 对数据进行统计分析。连续性资料经正态性检验，符合正态分布的数据采用均数±标准差（±s）表示，非正态分布者以中位数（四分位间距）表示。正态分布数据2 组间比较采用两独立样本均数比较t检验，非正态分布者采用非参数检验。计数资料均采用例数和百分率表示，组间比较采用x2检验。采用Pearson 相关分析法分析DP 与相关指标的相关性，二元Logistic 回归分析DP 与相关指标的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料比较

共有147 例患者纳入本研究，其中27 例出现夜间低血糖，4 例受试者因数据不完整而被剔除，共116 例患者完成本研究，年龄65 ～88 岁，平均年龄（74.1 ±6.9）岁，病程140（48～180）个月，其中男性52 例（44.8%），女性64 例（55.2%）。52 例受试者（44.8%）发生黎明现象（DP 组），64 例（55.2%）未发生黎明现象（NDP 组）。一般资料比较显示DP 组与NDP 组在女性比例分别为71.2 %vs42.2%，差异有统计学意义（P=0.002）。2 组年龄、 BMI、病程、 ALT、肾小球滤过率、尿白蛋白／肌酐比值差异均无统计学意义（P＞0.05）。DP 组使用DPP-4i 比例较NDP 组少（P=0.02），DP 组使用二甲双胍、α 糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类与NDP组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 老年2 型糖尿病患者一般资料比较

2．2 血糖相关资料、血糖波动参数比较

DP 组的空腹血糖、餐后2 h 血糖高于NDP 组（均P＜0.05），夜间最低血糖至早餐前血糖的升高幅度DP组高于NDP 组（P＜0.001）。空腹C 肽、餐后2 h C 肽、HbA1c、糖化白蛋白及夜间最低血糖2 组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。在血糖波动参数上（包括MBG、LAGE、 MAGE、 SDBG、 MODD 和TIR），DP 组高于NDP 组（均P＜0.05）。DP 组低血糖比例较NDP 组增多，2 组相比差异有统计学意义（P=0.043）。见表2。

表2 老年2 型糖尿病患者血糖相关资料、血糖波动参数比较

亚组分析发现，糖化血红蛋白＜6%、6%～6.9%、≥7%的2 型糖尿病患者出现DP 的例数（%）分别为5（26.3%）、24（45.3%）、23 例（52.3%），组间比较差异无统计学意义（x2=3.623，P=0.163）。

对患者使用的降糖药物种类统计发现，使用DPP-4i的患者较少出现DP，与出现DP 的患者比较差异有统计学意义（P=0.02）。

2．3 DP 与相关指标的线性相关分析

Pearson 相关分析显示，DP 与性别女性（r=0.29，p=0.002）呈正相关性，与使用DPP4i（r= -0.216，p=0.02）呈负相关性。

2．4 DP 与相关指标的二元Logistic 回归分析

以性别、年龄、 BMI、 HbA1c、是否使用DPP4i 作为自变量，是否发生DP 作为因变量，进行二元Logistic 回归分析。结果显示性别、是否使用DPP4i 是DP的相关因素，而年龄、 BMI、 HbA1c 均与DP 无关（均P＞0.05）。见表3。

表3 DP 与相关指标的Logistic 回归分析

3 讨论

目前DP 的发病机制仍未被完全阐明，其产生可能是由于胰岛素作用减弱（胰岛β 细胞功能减退和或胰岛素抵抗）、清晨升糖激素水平升高（包括生长激素、皮质醇、儿茶酚胺类激素等）、内源性葡萄糖产生增多导致，在糖尿病人群中很常见［3-5］，使用基础胰岛素治疗被认为是抑制DP 产生的最佳治疗方法［6］。DP 的特点为夜间血糖较低而早餐前空腹血糖升高，这会对老年患者造成一系列危害。首先，空腹血糖的升高使早餐后血糖进一步升高，从而影响整天的血糖控制，导致HbA1c 升高。其次，多数患者平时仍以监测空腹血糖为主，空腹血糖升高往往会加重老年患者的心理负担［7］。最后，如果因为空腹血糖升高不恰当的增加前1 天晚餐前或者睡前的降糖药物，易造成出现夜间未警觉低血糖，从而可能增加老年人心脑血管疾病发生的风险，增加不必要的经济负担。老年人胰岛β 细胞功能减退较年轻人更明显，同时存在睡眠障碍、升糖激素分泌增多，对低血糖的感知能力下降，所以DP 危害性更大，针对老年糖尿病人群的DP 研究显得尤为重要。本研究通过CGM 系统统计老年2 型糖尿病患者DP 的发病率，研究其与血糖波动的关系，发现出现DP 的潜在危险因素。

DP 是目前降糖治疗的薄弱环节，也是全面血糖管理的重要组成部分。以往诊断DP 需要频繁在夜间采血且计算不准确，现在运用连续血糖监测即可以方便诊断，同时对于出现空腹高血糖的患者也可以有效区分究竟是DP 还是苏木精现象。既往也有研究［8］利用三餐前血糖来估算DP 的公式，对于无法进行CGM的患者可方便简易判断DP 的出现。本研究对使用1～2种口服降糖药物治疗的老年2 型糖尿病患者安装CGM，通过测量早餐前空腹血糖和夜间最低血糖的差值来判断，发现44.83%的患者出现DP。既往也有研究通过使用CGM 来比较不同患者DP 的发生率，发现其在正常糖耐量，糖调节受损及2 型糖尿病人群的发生率分别为8.9%，30.1%以及52.4%［9］，和本研究的发生率相仿，可见DP 在糖尿病患者甚至血糖正常人群中都非常常见。由于本研究入组的患者为使用1 ～2 种口服降糖药物治疗的患者，未纳入使用3种以上口服药物及胰岛素治疗的患者，纳入其他患者后发生率可能会进一步上升，后续研究也会对其他患者进一步探讨。

本研究同时发现在HbA1c 相似的老年2 型糖尿病患者中，DP 组空腹、餐后2 h 血糖较NDP 组显著升高。Zhou 等［10］研究发现HbA1c 与24 h MBG 密切相关，与TIR 等血糖波动数据也密切相关［11］。同时有研究发现合并DP 的2 型糖尿病患者TIR 降低7.0%（1.68 h），变异系数（CV）升高3.0%，HbA1c 升高0.6%，对新诊断的2 型糖尿病患者来说，出现DP 的患者会导致整体血糖的上升［9］。本研究发现，DP 组平均血糖水平、日内血糖波动最大幅度、平均血糖波动幅度、血糖标准差、日间血糖波动以及葡萄糖目标范围内时间等均较NDP 组升高，证实出现DP 与过大的血糖波动关系密切。既往有研究指出DP 组可使糖化血红蛋白升高0.4%，本研究发现DP 组较NDP 组HbA1c 升高0.3%，差异虽无统计学意义，但是还是能够看出DP 组患者血糖控制较NDP 组更理想。而血糖波动与糖尿病患者出现微血管并发症、大血管并发症密切相关，改善血糖波动可以减少老年糖尿病患者并发症的出现。但在出现DP 的老年2 型糖尿病患者中减少该现象的出现是否可以改善整体血糖控制、减少并发症等还需要更多的前瞻性研究来证实，帮助老年2 型糖尿病患者更好的控制血糖，减少并发症。

本研究统计了稳定应用1 ～2 种口服降糖药物治疗的患者的口服药物种类，发现使用DPP-4i 的患者较少出现DP。有研究分析了使用二甲双胍单药治疗的患者，发现血糖波动和DP 独立相关，随机加用阿卡波糖或格列本脲治疗后，发现仅阿卡波糖治疗组血糖波动及DP 得到改善［12］，本研究发现使用糖苷酶抑制剂或磺脲类药物治疗并没有减少老年2型糖尿病患者DP 的出现，可能和研究的人群不同有关。Monnier 等［13］研究证实了DPP4i 可以改善血糖波动及减少DP，我们的研究进一步证实了对于老年2 型糖尿病患者使用DPP4i 可以减少DP 的出现，对于空腹血糖、餐后血糖及血糖波动的下降亦有帮助，对于老年患者使用该类药物更有利于整体血糖的控制，可能和DPP4i 升高内源性的肠促胰素水平，可分别作用于α、β 细胞，智能的改善血糖控制有关。有研究表明糖尿病患者DP 与睡眠质量以及昼夜节律基因相关［14-15］。国内研究住院的2 型糖尿病患者，DP 的发生与BMI 相关［16］。还有研究发现DP 可能与皮质醇分泌增多及胰岛α 和β 细胞功能异常有关［17］。本研究回归分析发现老年2 型糖尿病DP 的发生与年龄、 BMI、 HbA1c 均无相关。同时，本研究发现女性患者更容易发生DP，可能和老年女性患者有关激素分泌异常或睡眠质量等相关，需要通过进一步的研究来明确。

本研究通过CGM 分析老年2 型糖尿病的发生特点与危险因素，发现老年2 型糖尿病患者中DP 非常普遍，临床上如果出现空腹血糖高，且存在高危因素的患者需要警惕DP，可行CGM 来进一步明确。DP与血糖波动过大密切相关，老年女性2 型糖尿病患者更容易发生DP，对有DP 的患者可考虑使用DPP4i，为安全降糖提供帮助。