不同运动对心力衰竭病人身体功能及生活质量影响的Meta 分析

鲁 涛，曹梦舒，韩扬卓，孙君志

成都体育学院运动医学与健康研究所，四川 610041

心力衰竭是一种世界性流行病，随着人口老龄化发展其发病率不断增高。心力衰竭是各种心血管疾病的严重和终末阶段，是由多种因素造成心肌结构和功能改变，致使心室充盈或射血功能受损[1-2]。我国最新心力衰竭流行病学研究结果显示，中国35 岁以上人群的心力衰竭患病率为1.3%，估计心力衰竭人数为1 370 万例，心力衰竭总患病率在过去的15 年中上升了44%[3]。心力衰竭的临床症状包括呼吸急促/困难、疲劳乏力、液体潴留、身体功能降低、运动不耐受等导致病人生活质量较差[4-5]。这些临床症状通常需要进行大量药物治疗，包括利尿剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯）、窦房结If电流抑制剂（如伊伐布雷定）及洋地黄类药物（如地高辛）[6]。运动训练是心血管疾病预防和康复的核心组成部分，可以提高病人生存率和生活质量[7-8]。近年来，运动作为非药物干预手段已在心力衰竭治疗领域取得了较多成效。从身体功能方面来看，已有研究表明，多种运动方式可以延长心力衰竭病人的6 min 步行距离（6MWT），提高病人峰值摄氧量（VO2peak），但高强度间歇运动并不能有效改善心力衰竭病人VO2peak[9]。从血清标志物利钠肽方面来看，已有研究显示，太极拳和八段锦可以显著降低心力衰竭病人血清利钠肽水平，但高强度间歇训练对病人血清利钠肽水平的影响不明显[10]。由此可见，不同运动类型对心力衰竭病人的疗效不同。欧洲心脏病协会最新发表的心力衰竭运动指南提出了几种运动方式，包括耐力训练、高强度间歇运动、抗阻运动等[11]，但未对不同运动方式在身体功能、生活质量等方面的具体疗效进行阐述。医护人员不仅需要努力降低心力衰竭病人再住院率及最大限度延长病人存活率，还需要努力改善病人健康状况，特别是需要提高病人身体功能和健康相关生活质量[12]。因此，本研究拟对不同运动方式在心力衰竭病人中的疗效进行Meta 分析，以期探寻适合心力衰竭人群的最优运动方式。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验。②研究对象：临床确诊的心力衰竭病人，经过药物治疗处于心力衰竭稳定期，排除运动禁忌证病人，不限制心力衰竭亚型。③干预措施：试验组采用传统运动疗法（太极拳、八段锦）、抗阻运动、高强度间歇运动、耐力运动、瑜伽、北欧式健走等干预；对照组采用常规药物、常规护理、口头教育等干预。④结局指标：包括6MWT、VO2peak、血清利钠肽[N 末端B 型利钠肽前体(NT-proBNP)或脑钠肽(BNP)]、明尼苏达心力衰竭生活质量评分表（MLHFQ）评分[13]。

1.1.2 排除标准 ①综述、系统评价；②病例报告、会议摘要、试验方法学设计、动物实验；③重复发表的研究；④结局指标不一致研究；⑤包含健康参与者的研究。

1.2 检索策略 检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library 和EMbase 中SCI 收录文献及中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方和中国知网中核心期刊收录文献或硕博士论文。英文检索词包括

exercise、Yoga、cycling、walking、Tai-Ji、Qigong、Baduanjin、heart failure、randomized controlled trial 等；中文检索词包括运动、瑜伽、骑行、步行、太极、气功、八段锦、心力衰竭、随机对照等。检索时间为各数据库建库至2021年6 月15 日。以Web of Science 数据库为例，检索策略如下：

1.3 文献筛选和资料提取 借助EndNote X9.1 软件进行文献筛选，将7 个数据库中检索到的全部文献导入题录，由2 名研究者采用双盲方法，根据研究纳入及排除标准对文献进行筛选及数据提取，包括作者、年份、国家、年龄、样本量、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、干预措施和结局指标。

1.4 质量评价 2 名研究员使用Cochrane 系统评价标准独立对纳入研究进行质量评价，评价内容包括随机序列产生、分配方案隐蔽、受试者与研究者盲法、评估者盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。以低偏倚风险、偏倚不确定、高偏倚风险3 个等级进行风险评估判定[14]。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行结局指标效应量合并和异质性检验。本研究结局指标均为连续性变量，故以标准化均方差(standardized mean difference，SMD)或均方差(mean difference，MD)为效应指标，同时计算95%置信区间（CI）。采用I2值分析异质性，I2＜50%提示研究间异质性可以接受，采用固定效应模型进行分析；I2≥50%提示研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析。对可能出现异质性的原因进行敏感性分析和亚组分析。绘制漏斗图对研究结局进行发表偏倚检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到14 468 篇文献，剔除重复文献，阅读题目、摘要剔除与研究内容不吻合文献后剩余536 篇文献，阅读全文后最终纳入31 篇文献[9-10,12,15-42]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征（见表1）

表1 纳入文献基本特征

（续表）

2.3 纳入研究方法学质量评价 纳入的31 项研究[9-10,12,15-42]中，有21 项研究[9,15-16,19-26,30-33,35-39,42]明确说明了随机序列产生的方法，6 项研究[15,19-20,25,35,37]满足分配方案隐蔽，由于试验的特殊性所有病人签署了知情同意书，因此受试者及研究者盲法均不满足，但有9 项研究[19-20,22-25,27-28,37]明确提出了评估者盲法，所有研究均做到了结果数据完整、选择性报告研究结果、其他偏倚来源低风险。纳入研究方法学质量评价各项比例见图2。

图2 纳入研究方法学质量评价各项比例图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 运动干预对心力衰竭病人6MWT 的影响 对19 篇文献[10,12,17,21,23-26,30-35,37,39-42]共20 组数据（罗智敏等[42]运用两种不同运动方式对心力衰竭病人进行运动干预，产生2 组数据）进行效应量合并，各研究间统计学异质性较大(I2=75%，P＜0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：运动干预可以延长心力 衰 竭 病 人 6MWT[MD=36.27，95%CI(27.22,45.32)，Z=7.86，P＜0.000 01]。详见表2。敏感性分析任意删除1 项纳入的文献，研究结果均不受影响，表明效应量合并结果稳定可靠。

考虑异质性来源可能为运动方式及心力衰竭等级不一致。①进一步对运动方式因素进行亚组分析，由于Chrysohoou 等[21]、罗智敏等[42]的研究提到的运动方式仅1 篇文献涉及，因此不将其纳入亚组分析。运动方式亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=74%，P＜0.000 01）。敏感性分析发现，剔除洪雪娇[31]、汤慧敏[33]的研究后，各亚组间异质性可以接受（I2=23%，P=0.19），采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，高强度间歇运动对心力衰竭病人6MWT 产生影响最大[MD=64.13，95%CI(29.36，98.90)，Z=3.62，P=0.000 3]，其次是耐力运动[MD=40.23，95%CI(22.05，58.41)，Z=4.34，P＜0.000 1]，传统运动疗法在改善心力衰竭病人步行能力方面也具有一定优势[MD=31.61，95%CI(25.83，37.39)，Z=10.72，P＜0.000 01]，但抗阻运动[MD=-1.17，95%CI(-38.72，36.38)，Z=0.06，P=0.95]和 北 欧 式 健 走[MD=11.68，95%CI(-22.09，45.45)，Z=0.68，P=0.50]对步行能力改善作用不明显。详见表3。②进一步对心力衰竭等级因素进行亚组分析，由于汤慧敏[33]、邓翔峰[34]、袁礼洪[37]、桑林等[41]、罗智敏等[42]的研究未阐述各心力衰竭等级的具体人数，因此不将其纳入亚组分析。心力衰竭等级因素亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=61%，P=0.001）。敏感性分析发现，剔除洪雪娇[31]的研究后，各亚组间异质性可以接受（I2=36%，P=0.09），采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比为50%～80%的合并效应量最大[MD=42.05，95%CI（31.35，52.76），Z=7.70，P＜0.000 01]，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比＞80%的合并效应量最小[MD=25.25，95%CI(13.93，36.57)，Z=4.37，P＜0.000 1]。详见表3。

表3 运动干预对心力衰竭病人6MWT 影响的亚组分析结果

2.4.2 运动干预对心力衰竭病人VO2peak 的影响

对18 篇文献[9,12,15-16,18-20,22-31,35]进行效应量合并，各研究间统计学异质性较大(I2=78%，P＜0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：运动干预可以提高心力衰竭病人VO2peak[MD=1.80，95%CI(1.06，2.54)，Z=4.77，P＜0.000 01]。详见表2。敏感性分析任意删除1 项纳入的文献，研究结果均不受影响，表明效应量合并结果稳定可靠。

表2 运动干预对心力衰竭病人身体功能及生活质量影响的Meta 分析结果

考虑异质性来源可能为运动方式及心力衰竭等级不一致。①进一步对运动方式因素进行亚组分析，由于Kitzman 等[20]、Sabelis 等[29]的 研 究 提 到 的 运 动 方 式 仅1 篇文献涉及，因此不将其纳入亚组分析。运动方式亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=78%，P＜0.000 01）。敏感性分析发现，剔除Chou 等[16]、于美丽[35]的研究后，各亚组间异质性可以接受（I2=14%，P=0.30），采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，瑜伽对心力衰竭病人VO2peak 产生影响最大[MD=3.98，95%CI(1.42，6.54)，Z=3.05，P=0.02]，其次是耐力 运 动[MD=2.17，95%CI(1.50，2.84)，Z=6.33，P＜0.000 01]，北欧式健走[MD=1.28，95%CI(0.05，2.51)，Z=2.04，P=0.04]和传统运动疗法[MD=1.05，95%CI(0.40，1.70)，Z=3.17，P=0.002]也对VO2peak 表现出良好的干预效果，但高强度间歇运动[MD=0.84，95%CI(-0.01，1.70)，Z=1.93，P=0.05]对VO2peak的改善作用不明显。详见表4。②进一步对心力衰竭等级因素进行亚组分析，由于Chou 等[16]、Sabelis 等[29]的研究未阐述各心力衰竭等级的具体人数，Piotrowicz等[22]的研究试验组与对照组Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比分组不一致，因此不将其纳入亚组分析。心力衰竭等级因素亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=63%，P＜0.000 01）。敏感性分析发现，剔除于美丽[35]的研究后，各亚组间异质性可以接受（I2=21%，P=0.23），采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比为50%～80%的合并效应量 最 大[MD=1.83，95%CI(1.46，2.21)，Z=9.67，P＜0.000 01]，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比＞80%的合并效应量最小[MD=1.05，95%CI(0.39，1.71)，Z=3.12，P=0.002]。详见表4。

表4 运动干预对心力衰竭病人VO2 peak 影响的亚组分析结果

2.4.3 运动干预对心力衰竭病人MLHFQ 评分的影响 对19 篇文献[10,12,15-17,20-21,24,26-28,30-31,33,35-38,41]进行效应量合并，各研究间统计学异质性较大(I2=75%，P＜0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：运动干预可以降低心力衰竭病人MLHFQ 评分[MD=-7.10，95%CI(-8.72，-5.49)，Z=8.61，P＜0.000 01]。详见表2。敏感性分析任意删除1 项纳入的文献，研究结果均不受影响，表明效应量合并结果稳定可靠。

考虑异质性来源可能为运动方式及心力衰竭等级不一致。①进一步对运动方式因素进行亚组分析，由于Groennebaek 等[17]、Kitzman 等[20]、Chrysohoou 等[21]的研究提到的运动方式仅1 篇文献涉及，因此不将其纳入亚组分析。运动方式亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=75%，P＜0.000 01）。敏感性分析发现，任意删除1 项纳入的文献，研究结果均不受影响，采用随机效应模型进行亚组分析，结果显示，传统运动疗法对心力衰竭病人MLHFQ 评分产生影响[MD=-7.10，95%CI(-8.82，-5.38)，Z=8.08，P＜0.000 01]，高 强度间歇运动[MD=-5.91，95%CI(-15.49，3.66)，Z=1.21，P=0.23]、瑜伽[MD=-10.36，95%CI(-21.86，1.14)，Z=1.77，P=0.08]和 耐 力 运 动[MD=-3.50，95%CI(-9.06，2.06)，Z=1.24，P=0.22]对MLHFQ 评分改善作用不明显。详见表5。②进一步对心力衰竭等级因素进行亚组分析，由于Chou 等[16]、汤慧敏[33]、石自博[36]、袁礼洪[37]、丰文俊[38]、桑林等[41]的研究未阐述各心力衰竭等级的具体人数，因此不将其纳入亚组分析。心力衰竭等级因素亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=61%，P=0.003），敏感性分析任意删除1 项纳入文献，结果均不受影响，采用随机效应模型进行亚组分析，结果显示，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比＞80%的合并效应量较大[MD=-7.96，95%CI(-14.91，-1.01)，Z=2.24，P=0.02]，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比为50%～80%的合并效应量较小[MD=-5.50，95%CI(-10.83,-0.18)，Z=2.02，P=0.04]。详见表5。

表5 运动干预对心力衰竭病人MLHFQ 评分影响的亚组分析结果

2.4.4 运动干预对心力衰竭病人血清利钠肽的影响对11 篇文献[9-10,18,26,30-32,34-37]进行效应量合并，各研究间统计学异质性较大(I2=71%，P=0.000 2)，敏感性分析显示，剔除邓翔峰[34]的研究后，各研究间统计学异质性可以接受(I2=11%，P=0.34)，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示：运动干预对心力衰竭病人血清利钠肽水平的影响不明显[SMD=-0.10，95%CI(-0.24，0.004)，Z=1.37，P=0.17]。见表2。

未剔除邓翔峰[34]研究时研究间异质性较大，考虑异质性来源可能为运动方式及心力衰竭等级不一致。①进一步对运动方式因素进行亚组分析，由于胡小红等[32]的研究提到的运动方式仅1 篇文献涉及，因此不将其纳入亚组分析。运动方式亚组分析结果表明亚组间异质性较大（I2=73%，P＜0.01）。敏感性分析发现，剔除邓翔峰[34]的研究后，各亚组间异质性可以接受（I2=18%，P=0.28），采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，传统运动疗法可以改善心力衰竭病人血清利钠肽水平[SMD=-0.21，95%CI(-0.40，-0.01)，Z=2.10，P=0.04]，但 高 强 度 间 歇 运 动[SMD=0.02，95%CI(-0.20，0.24)，Z=0.16，P=0.87]对心力衰竭病人血清利钠肽的影响不显著。见表6。②进一步对心力衰竭等级因素进行亚组分析，由于邓翔峰[34]、石自博[36]、袁礼洪[37]的研究未阐述各心力衰竭等级的具体人数，因此不将其纳入亚组分析。心力衰竭等级因素亚组分析结果表明亚组间异质性可以接受（I2=0%，P=0.61），采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，不同Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比对心力衰竭病人血清利钠肽影响均不明显（均P＞0.05）。见表6。

表6 运动干预对心力衰竭病人血清利钠肽影响的亚组分析结果

2.5 发表偏倚分析 通过绘制漏斗图对发表偏倚进行检验，结果显示，不同运动对心力衰竭病人治疗效果的漏斗图左右两侧基本对称，散点大多集中在中上位置，有几篇文献存在偏倚，但偏倚较小，不会对整体结果产生较大影响。见图3～图6。

图3 运动干预对心力衰竭病人6MWT 影响的漏斗图

图4 运动干预对心力衰竭病人VO2 peak 影响的漏斗图

图5 运动干预对心力衰竭病人MLHFQ评分影响的漏斗图

图6 运动干预对心力衰竭病人血清利钠肽影响的漏斗图

3 讨论

3.1 运动利于心力衰竭病人康复的机制分析 已有研究表明，心力衰竭期的钙超载可能与钠泵α2亚型参与钠钙交换有关，其次心肌肌浆网在心力衰竭期经历结构变化，T 管肿胀并逐渐失去纵向分支，这种心肌结构的重塑也可能会导致异常的钙超载[43]。缺血再灌注致心力衰竭过程会激活钙蛋白酶引起心肌钙超载，从而对心肌细胞产生一系列有害效应，这种钙蛋白酶的上调导致结构蛋白降解，心肌线粒体功能障碍，心肌钙泵和兰尼定受体蛋白水解[44]。最新研究发现，在心肌缺血再灌注过程中，钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）可能同时扮演着激酶和载体的双重角色，从而促进钙蛋白酶的膜移位和激活[45]，进而破坏心肌细胞膜架构。而已有研究显示，运动可以改善心肌钙调节能力，抑制钙蛋白酶激活，保护钙泵结构完整性[46-47]。同时，运动对心力衰竭心肌也具有保护作用，这种保护作用可能是通过抑制心肌细胞膜上的钙蛋白酶活性改善膜的通透性实现。

慢性炎症反应可能是引起心力衰竭的另一个潜在病理机制，慢性炎症通过心肌重构导致心肌细胞损伤和心功能不全加剧[48]。而运动可以缓解机体的慢性炎症，使机体抗炎作用增强[49]。心力衰竭肠道假说是目前新发现的心力衰竭病理机制，心力衰竭相关的体循环改变导致肠道灌注减少和黏膜缺血，进而导致肠道屏障破坏，肠道通透性、细菌易位及循环内毒素增加[4]。运动可以通过改善肠道菌群增加机体短链脂肪酸并降低支链氨基酸水平，从而提高葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，促进机体健康代谢[49]。可见，运动利于心力衰竭病人康复的机制尚不完全清楚，可能涉及多个因素和途径。

3.2 运动对心力衰竭病人的影响 VO2peak 与心力衰竭预后有关[50]。6MWT 与VO2peak 显著相关，对心力衰竭病人的日常活动、死亡率和存活率具有一定预测价值[51-53]。临床稳定性心力衰竭病人的显著症状包括运动耐量降低、出现VO2peak 下降。已有研究显示，运动是一种安全、有效的治疗方法，可以改善心力衰竭病人的6MWT、VO2peak 及生活质量[54-55]。

NYHA 心功能分级可对心力衰竭病人的活动能力进行划分，其中Ⅰ级和Ⅱ级病人活动仅受到轻度受限，Ⅲ级和Ⅳ级病人活动受到明显限制[56]。已有研究表明，NYHA 心功能分级与6MWT 呈负相关[57]，即心力衰竭等级越高6MWT 越短。本次Meta 分析显示，针对6MWT，Ⅰ级、Ⅱ级心力衰竭病人占比＞80%的合并效应量最小[MD=25.25，95%CI(13.93，36.57)，Z=4.37，P＜0.000 1]，提示运动可能更有利于改善心力衰竭等级较高病人的身体功能。这可能与运动在改善心力衰竭病人身体功能的同时也改善了NYHA 心功能分级有关[33]。

NT-proBNP 和BNP 是心力衰竭诊断和预后标志物。我国最新心力衰竭防治专家共识将NT-proBNP和BNP 作为心力衰竭诊断和预后的最高证据等级[56]。本次Meta 分析结果显示，运动干预并不能降低心力衰竭病人血清利钠肽水平。这可能与病人运动周期较短有关，本次纳入的研究训练周期大多为6 个月左右，可能不足以使心力衰竭病人血清利钠肽水平发生显著变化。此外，已有证据表明，心力衰竭病人的运动训练主要影响外周肌肉，从而改善身体功能[58]，可能不会对血清利钠肽水平产生影响。另有研究显示，运动训练可以有效改善心力衰竭病人6MWT，但不会影响血清利钠肽水平[59]。

运动利于心力衰竭病人康复，但在实际生活中，病人常做不到长期坚持，医护人员过分强调运动开始，而忽略了长期干预策略[60]，也不利于心力衰竭病人的康复。为了增加运动对心力衰竭病人的积极影响，医护人员需要了解有效运动方式，以维持运动的长期有效性。本次Meta 分析结果显示，在改善病人身体功能及生活质量方面，高强度间歇运动、耐力运动、瑜伽、传统运动疗法、北欧式健走能达到较好的干预效果，因此在以后的临床运动康复方案中，可以考虑将多元化的运动方式融入其中。

3.3 研究的局限性 ①在对不同运动方式进行亚组分析时，发现各组间研究数量相差较大，这可能造成最优运动方式选择偏倚；②本研究仅根据NYHA 心功能分级中轻度病人占比探讨运动干预的最适心力衰竭人群，可能忽略了运动对不同心力衰竭表型的影响；③纳入研究男性病人占比较高，应谨慎看待当前研究结果对女性病人的普遍适用性；④纳入研究运动周期较短，只能获取运动对心力衰竭病人身体功能及生活质量的短期效应数据，长期效应还需进一步研究。

4 小结

高强度间歇运动可以最大效益地延长心力衰竭病人6MWT；瑜伽可以最大限度提高心力衰竭病人VO2peak；在提高生活质量方面传统运动疗法效果最优；运动干预并不能改善心力衰竭病人血清利钠肽水平；同时运动可能更有利于改善NYHA 心功能等级较高病人的身体功能。目前，针对心力衰竭病人的标准化运动康复方案尚未确定，运动的长期干预疗效也未知，后续研究在探索运动干预心力衰竭机制的同时，更应关注最佳运动康复方案的建立及长期运动疗效的追踪。