钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂除降糖以外的作用及研究进展

毛英，熊莉云，吕敬龙，郭莲

1.川北医学院，四川南充 637000；2.重庆大学附属三峡医院内分泌科，重庆 404000；3.重庆大学附属三峡医院血液内科，重庆 404000

糖尿病作为一种严重威胁人类健康的主要代谢性疾病，目前在中国成年人中的发病率超过10%，预计到2045年全球将有约6亿糖尿病患者，其中2型糖尿病（T2DM）患者比例超过90%［1］。T2DM是一种由遗传和环境因素等多种复杂因素共同引起的代谢性疾病，通常与肥胖、高血压、血脂紊乱、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关。糖尿病使心血管疾病（CVD）患病率增加2～4倍，而合并CVD又可增加糖尿病患者的心血管死亡风险，据统计，糖尿病总死因中心血管死亡比例约为43%［2］。糖尿病肾病（DN）是糖尿病的重要并发症，T1DM中其患病率约40%，T2DM患者中约有25%最终合并DN［3］，DN是进展为终末期肾病的主要原因，也是导致T2DM进展和死亡的重要原因。此外，并发DN的糖尿病患者心血管疾病发病率明显增加。NAFLD是T2DM的另一种常见并发症，其共同患病率约70%，二者可相互促进［4］。对于病程较长、合并多种慢性并发症以及合并症的T2DM患者，现有的降糖药物如二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、a-糖苷酶抑制剂及胰岛素已无法达到理想的治疗效果，并且可能会引起低血糖、乳酸性酸中毒、高心血管风险等不良反应。因此，作用于新靶点的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）受到了临床医生的广泛关注。目前，SGLT2i已逐步应用于临床并显示出良好的降糖作用，其对心血管、肾脏及NAFLD的有益作用也被多项临床研究证实。本文概述了SGLT2i的作用机制及其降糖外作用的新进展。

1 SGLT2抑制剂的作用机制

钠-葡萄糖转运体（SGLTs）是一种存在于小肠黏膜和肾近曲小管的转运基因家族，主要分布在肾小管管腔侧，它将Na+与葡萄糖重吸收进肾小管管壁细胞内，再通过管壁侧的葡萄糖转运体（GLUTs）将葡萄糖转运至血液循环，以供机体利用［5］，其中SGLT2位于近端肾小管前段，负责重吸收原尿中约90%的葡萄糖。糖尿病患者肾小管细胞的SGLT2的表达及活性上调，促进尿糖的重吸收，升高肾糖阈，使患者体内维持高血糖状态并形成恶性循环［6］。SGLT2i可选择性作用于SGLT2，减少原尿中葡萄糖的重吸收，促使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，降低机体的血糖水平。这种作用机制取决于血糖水平及肾脏，不受胰岛素作用及胰岛功能的影响。尿糖排出增加可导致机体热量明显减少和体重减轻，并引起渗透性利尿和血压降低。除了降糖作用外，SGLT2i还可以减少尿蛋白，延缓肾脏病变进展；减轻体质量、减少氧化应激和炎症、改善肝脂肪变性，具有保护心血管、改善NAFLD的作用。目前国内批准上市的SGLT2i有达格列净、卡格列净和恩格列净。

2 SGLT2i的肾脏保护作用

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的严重并发症之一，约40%的糖尿病患者会发生DN，其病理特征包括足细胞足突融合和脱落、基底膜增厚、内皮细胞糖萼减少、系膜细胞外基质堆积和肾小球硬化等［7］，临床表现为持续白蛋白尿和（或）肾小球滤过率进行性下降，其病理生理改变可能与高血糖、血流动力学改变、高血压、氧化应激和炎症反应等有关［8］。肾功能异常初期表现为肾小球高滤过，长期高糖状态使肾近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收增加，同时增加Na+重吸收，使流经致密斑的Na+浓度降低，通过舒张入球小动脉，导致肾小球高滤过［9］。相反当使用SGLT2i后，可收缩肾入球小动脉，改善高滤过状态。这一点在DECLARE-TIMI58研究［10］的亚组分析得到了证实，治疗6个月时，达格列净组的eGFR降低较对照组明显；治疗2年时两组平均变化无明显差异，在第3年和第4年时，达帕列净的eGFR平均下降低于对照组。因此SGLT2i初期可降低eGFR减轻肾小球高滤过，长期治疗则减少eGFR下降，延缓肾功能衰竭。高糖环境下，晚期糖基化终末产物（AGEs）累积可激活一系列信号通路，活化下游靶物质，诱导足细胞损伤，导致肾小球滤过率增加、蛋白尿形成［11］。蛋白尿不仅是肾损害的表现，还可引起肾小球硬化、肾小管细胞损伤，加速肾脏病理损害。在CANVAS研究中，共纳入10 142名T2DM和高心血管风险患者，结果显示，卡格列净可连续降低甚至逆转蛋白尿，使蛋白尿进展风险较安慰剂组降低27%，并使肾脏替代治疗或肾脏死亡风险降低40%［12］。CREDENCE研究中［13］涉及4 401名患有T2DM和具有蛋白尿的慢性肾病患者，该研究也证实，卡格列净降低肾脏复合终点（肌酐加倍或肾脏死亡）风险34%，降低终末期肾病风险32%，并且使尿白蛋白肌酐比降低31%。值得注意的是，该研究中所有参与的患者均给与了足量长期的肾素—血管—紧张素抑制剂基础治疗。高血压是慢性肾病的危险因素，参与DN的加速进展。而SGLT2i可促进肾小管排泄葡萄糖，通过渗透效应增加水钠的排泄，减轻前负荷产生降压作用［14］，减少高血压引起的肾微血管损害。长期高血糖通过多种机制导致氧化应激和肾脏炎症，促进DN的发生发展。许多炎症相关因子高表达于DN患者的肾组织中。糖尿病环境中Toll样受体-4（TLR-4）在肾脏表达升高和刺激增加会激活NF-κB信号通路，加重肾小管间质炎症［15］，研究发现［16］，恩格列净治疗4周后，可使NF-κB信号通路活性下调，降低HMGB1，RAGE和TLR-4水平，减少肾组织中炎症细胞因子和趋化因子如TNF-α、MCP-1、IL-6、AGP水平，减轻肾脏炎症；此外，SGLT2i还能改善肾脏氧化应激，增强抗氧化防御机制。由此可见，SGLT2i具有较好的肾脏保护作用。基于多项临床试验结果，2020 ADA指南提出：对于伴有DN的T2DM患者，为降低CKD进展和（或）心血管事件风险，推荐使用SGLT2i（证据级别A）。

3 SGLT2i的心血管保护作用

目前已有多个临床试验证实SGLT2i对于心血管具有保护作用。在EMPA-REG研究中［17］，研究者将7 000例患有糖尿病和心血管疾病的患者随机分为依格列净组或安慰剂组，结果显示，观察组不良心血管事件复合终点（心血管死亡，非致命性心肌梗死或卒中）的发生率较安慰剂组降低约14%，心血管死亡风险降低38%，心力衰竭住院率也降低32%。Credence研究也显示［18］，卡格列净治疗组心血管死亡、心肌梗死或中风的风险较安慰剂组降低20%、心力衰竭住院风险降低39%。上述研究数据证实SGLT2i具有降低T2DM患者的心血管事件的作用，但它们是否促进直接的心脏效应仍不清楚。左心室质量是心血管事件强有力的预测因子，有研究［19］试图确定恩格列净是否会降低T2DM和冠心病患者的左心室（LV）质量，97名参与者被随机分配到观察组和安慰剂组，主要观察结果是心脏MRI测量的左室容积指数（LVMi）与体表面积（BSA）的6个月变化。结果显示，恩格列净可显著降低6个月后的LVMi，提示其改善心血管事件终点可能与改善左室质量相关。在关于SGLT2i的众多有研究中，其对心衰的治疗作用获得了人们的关注。在DAPA-HF研究中［20］，共纳入4 744名慢性心衰（EF均＜40%且NHYA分级心功能II-III级）患者，随机分配为达格列净组和安慰剂组，随访18个月后，结果显示达格列净可明显降低心血管死亡和心衰恶化风险，且使糖尿病患者和非糖尿病患者风险分别下降25%和27%，提示达格列净治疗心衰独立于降糖作用。目前SGLT2i的心脏保护作用机制仍不明确，有研究认为SGLT2i可降低血糖及胰岛素水平，并作用于胰岛α细胞升高胰高血糖素，使胰岛素/胰高血糖素比下降，促进脂肪组织脂解作用，使心肌优先利用酮体、游离脂肪酸、支链氨基酸［21］，增加心肌ATP并增强心肌收缩力，减少心肌耗氧，产生心脏保护作用［22］。此外，SGLT2i的心脏保护作用还可能与影响电解质、细胞内外钠-氢及钠-钙离子交换［23］以及抑制和延缓心脏纤维化进程相关。

4 SGLT2i对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的作用

NAFLD是指除酒精和其他明确肝损伤因素引起的肝脏内脂肪蓄积，其病理改变包括肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至进展为肝硬化和肝细胞癌。NAFLD已成为慢性肝病的第一大病因，全球患病率为25%，在合并T2DM患者中的患病率增长为37%～55%［24］，合并T2DM不仅增加NAFLD患者发生肝纤维化、终末期肝病及HCC的风险，还使其肝病相关病死率明显上升［25］，NAFLD与代谢关系密切，因此有学者提出将NAFLD重新命名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并完善其诊断标准，这将为NAFLD的诊断及治疗提供帮助。NAFLD目前尚无特异的治疗药物，自SGLT2i用于治疗T2DM后，其对NAFLD的保护作用引起了人们的关注。肥胖是NAFLD的危险因素之一，当体重增加时，游离脂肪酸升高、炎症和氧化应激增强，高浓度的游离脂肪酸和内脏脂肪促使肝脏产生炎症细胞因子，促进NAFLD进展［26］。Kuchay等［27］将50名T2DM和NAFLD患者随机分配到依帕列净组或对照组，20周后测量肝脏脂肪的变化及ALT等水平的变化，结果显示，依帕列净可降低肝脏脂肪，改善T2DM和NAFLD患者的ALT水平。Kahl等［28］也发现，依帕列净可有效降低T2DM患者的肝脂肪，并降低循环尿酸和提高脂联素水平，促进NAFLD的早期治疗。因此SGLT2i不仅可减轻体重，减少内脏脂肪［29］，还能降低肝酶，改善肝功能。SGLT2i治疗可使胰岛素血糖和胰岛素降低，阻滞胰岛α细胞中SGLT导致胰高血糖素水平增加［30］，使胰岛素/胰高血糖素比值降低，促进脂肪分解，缓解局部组织的脂毒性。SGLT2i还可延缓肝脏纤维化改善肝功能。Itani等［31］用卡格列净治疗35例NAFLD患者，在基线、3个月和6个月随访时测量体重和AST等肝功能标志物及肝纤维化标志物如铁蛋白，FIB-4指数值。结果显示体重和血清AST，铁蛋白等标志物水平均显著下降。有研究发现，SGLT2i还可延缓HCC进展、抗炎、抗氧化应激产生肝脏保护作用。因此SGLT2i可能是改善NAFLD患者肝损伤的重要治疗方式，但上述实验存在纳入病例少，随访时间短的缺点，仍需进一步深入的临床研究。

5 SGLT2i的安全性

5.1 酮症酸中毒（DKA）

在SGLT2i的临床研究及监测中，极少数糖尿病患者出现酮症酸中毒。有研究显示［32］，达格列净组较安慰剂组DKA发生风险更高（HR 2.18，95%CI 1.10～4.30）。Fralick等［33］研究也发现，与对照组相比，SGLT2i可使DKA的风险增加2倍。已报告的SGLT2相关性DKA病例多数伴有代谢性应激因素（如手术、运动过度、心梗、卒中、严重感染、长时间禁食等诱因）。SGLT2i引起DKA风险增加可能与其减少糖酵解、促进糖异生、升高胰高血糖素水平及增加脂肪分解、减少酮体排出有关，专家建议对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的（如恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促）［34］，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖正常也有可出现SGLT2i相关酮症酸中毒。积极完善血酮体、血气分析检查，若诊断明确应立即停用SGLT2i，并按照DKA治疗程序进行治疗。

5.2 泌尿生殖道感染

SGLT2i治疗可增加糖尿病患者的尿糖排泄，可能利于细菌真菌生长而增加感染风险。研究显示［35］，使用SGLT2i可使泌尿生殖道感染风险增加约3倍，女性报告感染事件频率高于男性。一项系统回顾和荟萃分析显示［36］，虽然SGLT2i和尿路感染总体上没有关联，但更高剂量的达帕列净与生殖道感染风险增加相关。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎，但多为轻到中度感染且常规抗感染治疗有效，因此使用SGLT2i过程中，应监测患者是否出现感染的症状和体征并给予相应治疗。

6 结语

目前，新型降糖药物SGLT2i已广泛运用于临床，除降糖作用外，更多的有益作用如肾脏保护作用、心血管保护作用及对非酒精性脂肪性肝病的保护作用也不断被发掘，弥补了传统药物治疗中无法满足的需求。但这些降糖外作用的机制仍不十分明确，有待通过更多的基础研究及临床试验深入探索。此外，SGLT2i的药物安全性也越来越引起人们的重视，临床工作者应根据患者个体情况正确评估风险与收益，为患者带来最大程度的获益。