孕中期急性肺血栓栓塞1例报道

马蕊婧，陶伟民，徐振东

(同济大学附属第一妇婴保健院重症监护室，上海 201204)

静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboem-bolism，VTE)在西方国家是导致孕产妇围产期死亡的重要原因。但近年来，VTE正在快速成为我国孕产妇死亡的主要原因[1]。为此上海市母婴安全专家委员会在2020年特地出台了产科静脉血栓栓塞症综合防治的专家共识[1]。妊娠相关的VTE主要包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞(pulmonary embolism，PE)。VTE多见于围产期和产褥期，孕期尤其是孕早、中期发生典型VTE的病例较少，孕期的抗凝治疗等也让产科管理面临着较大的风险和挑战。本文介绍1例孕中期突发急性肺血栓栓塞的病例，由于诊断和治疗及时，患者最终顺利待产并分娩。

1 资料与方法

1.1 基本资料

某患者，女性，30岁，身高163 cm，体重60 kg，BMI为22 kg/m2。因“孕2产0，妊娠23+3周，晕厥1次”急诊入院。既往体健，无系统疾病史，无家族遗传病史，妊娠13周开始在同济大学附属第一妇婴保健院建卡定期产检。患者怀孕后户外活动少，发病当日下午在家中静坐约4 h，起身走动时突发晕厥1次伴意识丧失约15 s，意识恢复后感胸闷，无恶心呕吐，无大小便失禁，无肢体震颤。

1.2 疾病发展及处理

患者神志清醒，于2020年3月22日入我院，自诉胸闷，无呼吸困难、心悸、胸痛，无咳嗽、咳痰，无下肢肿痛，无面部青紫及口唇发绀，双侧下肢对称、无肿胀，皮温正常，腓肠肌压痛(-)。脉搏氧饱和度(SpO2)91%(吸空气)，血压:123/82 mmHg，心率:98～120次/min，RR:24次/min。心肺听诊(-)，神经系统查体(-)，动脉血气分析:pH值为7.475；PCO2为31.7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PO2为66.0 mmHg。既往无血栓疾病史。立即给予患者心电监护，开放外周静脉，同时鼻导管吸氧5 L/min，并完善辅助检查。吸氧后复测动脉血气分析:pH值为7.480；PCO2为30.7 mmHg；PO2为93.6 mmHg(氧合指数≈260 mmHg)。其他实验室检查见表1。双下肢血管加压超声示右下肢腘静脉内血栓形成，大小约31 mm×7 mm。心脏超声示右心房(左右径52 mm)、右心室(左右径55 mm)明显增大，中度肺动脉高压(肺动脉收缩压57 mmHg)伴中度三尖瓣反流，左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)67%。肺动脉CT血管造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)显示双侧肺动脉主干及分支多发栓塞(图1)。测血栓弹力图显示高凝状态(图2A)。立即给予低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)6 150 U(那曲肝素钙注射液，产品批号5335，ASPEN Notre Dame de Bondeville公司)皮下注射，建立有创动脉血压监测，动脉血压:138/96 mmHg，心率:114次/min。床旁12导联心电图示:窦性心动过速，V1导联Q波，AVR和V1导联ST段略抬高，有SⅠQⅢTⅢ，提示右心负荷增加，右心室压力增高，右心室扩张。同时测定易栓症的相关指标，结果显示蛋白S、蛋白C和抗凝血酶等均在正常范围，抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等为阴性。

图1 肺动脉CT血管造影Fig.1 Result of CTPACTPA示双侧肺动脉主干及分支多发栓塞(红色箭头)

表1 入院时主要实验室检查Tab.1 Primary laboratory examinations of patients on admissio

1.3 患者治疗与转归

患者当日转入ICU，予吸氧、制动、心电监护、胎心监测。给予LMWH 6 150 U，每12小时用药1次，皮下注射，治疗期间监测外周血抗Ⅹa因子浓度，调整LMWH用量，抗Ⅹa因子目标浓度>0.5 IU/mL。患者血流动力学稳定，1 d后氧合指数为356 mmHg，胸闷症状逐渐缓解，无心悸、呼吸困难、咳嗽咳痰、胸痛等症状，治疗期间的抗Ⅹa因子浓度为0.5～0.9 IU/mL，在治疗目标浓度范围内，D-二聚体水平持续下降，血栓弹力图监测也显示患者高凝状态较治疗前明显改善(图2)。抗凝治疗2周后，复查下肢血管加压超声未发现血栓；CTPA显示双侧肺动脉3～4级分支散在多发充盈缺损，低危型，出院待产，嘱孕期那屈肝素钙4 100 U(产品批号5335，ASPEN Notre Dame de Bondeville公司)每12小时用药1次，皮下注射至计划分娩前24 h，门诊随访凝血功能和D-二聚体及下肢血管超声。后患者在预产期顺利经阴道分娩。

图2 血栓弹力图结果Fig.2 Result of TEGA.入院时显示高凝状态；B.抗凝治疗3 d后高凝状态显著改善

2 讨 论

进入妊娠期后，孕妇发生VTE的风险就开始增加，而相较孕早期和孕中期，孕晚期发生VTE的风险更高[2]。静脉血流淤滞，血管内皮损伤和血液高凝状态是形成VTE的三个要素[3]。妊娠期和产褥期时三者的发生率均升高。静脉血流淤滞通常从孕早期开始至孕36周时达到高峰，与妊娠子宫压迫下腔静脉，右髂动脉压迫左髂静脉(May-Thurner综合征)，及孕期孕妇活动减少有关。非妊娠期DVT的血栓通常分布在腓肠静脉远端，而妊娠期DVT的血栓则更容易分布在左下肢、髂静脉和/或股静脉近端[4]。

在孕期，凝血系统逐渐被激活以备分娩之需，孕妇血液呈相对高凝状态。该患者在就诊时，其血栓弹力图也显示为高凝状态。一般来说，深静脉血栓在围产期和产褥期高发，但是本例发生在孕中期，患者又有流产史，其是否存在易栓症的高危因素，如合并抗磷脂抗体综合征等。但是实验室检查显示，抗磷脂抗体等自身抗体均为阴性，其他一些血栓相关凝血因子(蛋白C、蛋白S等)均在正常范围。结合患者自述，考虑还是在新冠肺炎疫情期间，患者显著减少了外出活动，长时间在家中静坐，导致下肢血液淤滞，促进了血栓形成。

妊娠期DVT常见的临床表现包括单侧肢体的红、肿、热、痛，以及直腿伸踝试验(Homans征)阳性等[5]。但是该患者并未出现典型的下肢症状，容易造成误判，对于高危和可疑DVT患者，应及时做下肢加压超声检查。急性PE的临床表现较为复杂，突然出现的呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血等症状都提示有急性PE的可能[6]。行急诊肺CTA可以明确诊断，同时大面积PE会出现心律失常、持续性低血压等血流动力学不稳定的表现[7]。按照PE危险分层标准，该患者有右心功能不全的心超表现，但未发生明显循环异常，且心肌损伤标志物为阴性，故属于中危PE患者，临床以抗凝治疗为主，同时加强监测[8]。

D-二聚体对急性PE的诊断敏感度为92%～100%[9]，在临床上对于低危或中危的患者具有较高的阴性预测价值。若D-二聚体含量<0.5 mg/L，可基本排除急性PE[10]，但突然显著升高则需要加以重视[11]。该患者入院时的D-二聚体高达9.23 mg/L，在排除出血、感染、肿瘤等情况后，需要高度警惕VTE的可能，应进一步完善检查，明确诊断。2019年欧洲心脏病学会(ESC)与欧洲呼吸学会(ERS)共同发布的指南指出[12]:对于疑似高危肺栓塞患者，根据实际条件和临床情况，行床旁超声心动图或急诊CTPA进行诊断，并应立即启动静脉普通肝素抗凝治疗。指南对妊娠期和产后6周内疑似PE的诊断和管理进行了更新，强调了早期抗凝的重要性，建议对于绝大多数没有血流动力学不稳定的疑似PE孕产妇，应根据妊娠早期体重给予LMWH抗凝治疗[4]，同时进行相应的影像学检查[13]。

急性PE常见心电图改变包括窦性心动过速、频发房性期前收缩、新出现的完全或不完全性右束支传导阻滞。SⅠQⅢTⅢ一直以来被认为是较为典型的急性肺栓塞的心电图改变[14]，即Ⅰ导联S波加深、Ⅲ导联出现Q波和T波倒置，多提示为肺动脉主干或左右主肺动脉的栓塞，但仅有约1/3的肺栓塞患者出现该心电图变化。胸前导联T波倒置在急性肺栓塞中最为常见，多见于V1～V4[15]。本例患者也发生了典型的心电图异常变化。本例患者在妊娠后活动减少，发病当日久坐可能导致血流瘀滞，引发血栓发生，后起身走动时血栓脱落，致右室流出道阻塞和肺内分流，而发生低血压及低氧血症，脑供氧不足诱发意识丧失，应高度怀疑PE的可能。辅助检查也发现下肢静脉内血栓形成、肺动脉多发栓塞、右心扩大、肺动脉压力增高以及典型心电图的改变，均支持急性PE的诊断。当然还要特别注意PE与其他疾病的鉴别诊断，包括急性心肌梗死、肺炎、胸膜炎、气胸及主动脉夹层等。

治疗和处理一般包括以下两方面。(1) 对症支持治疗:对于高度怀疑或明确诊断的急性PE患者，应嘱卧床、监测生命体征及D-二聚体水平，予以吸氧，维持生命体征平稳。当患者出现心悸、胸痛时，排除循环缺血状态后予以止痛对症治疗[16]；如果患者烦躁不安、惊恐甚至有濒死感时，可在充分供氧条件下予适当镇静处理。(2) 抗凝治疗:美国胸科医师学会推荐妊娠期首选LMWH抗凝治疗[17]。2019年，ESC/ERS发布的指南指出，对于没有血流动力学不稳定的疑似肺栓塞患者，首选LMWH抗凝治疗[12]。2018年ACOG推荐妊娠期抗凝治疗的药物、剂量和频次需要根据高危因素进行一定的调整[18]。妊娠期急性发作的VTE或者血栓高危的孕产妇建议采用调整剂量(治疗性)抗凝方案。目前建议根据情况初始治疗3～6个月后可降低抗凝方案级别至中间剂量或预防性剂量，持续至产后6周。2018年，ESC同样建议妊娠期抗凝治疗应至少持续3个月并维持至分娩后6周，并保证总的治疗周期达到3个月[19]。

对于LMWH，在临床使用过程中一般无须监测，但对于一些特殊患者，如妊娠、肥胖、肾功能不全等患者，可能需要进行抗Χa因子监测。抗Ⅹa因子测定可用于监测LMWH的治疗效果。一般推荐采样时间是至少第3剂LMWH给药后4 h测定峰值浓度。抗Χa因子峰浓度合理水平一般应在0.5～1.0 IU/mL[18]，高于此浓度出血风险增加，低于此范围则抗凝效果有限。血栓弹力图可以实时评估体内的凝血状态，对血栓的诊断和抗凝治疗有一定指导意义[20]。孕产妇作为一类特殊的人群，妊娠期的生理变化对药物的药代动力学存在一定的影响。通过监测该患者抗Χa因子浓度，结合血栓弹力图监测凝血状态，以目标导向的指导抗凝治疗，获得了较为可靠的治疗效果。