亚麻醉剂量右旋氯胺酮给药对乳腺癌患者术后抑郁和焦虑的影响

朱俊勇，刘佩蓉，彭 生

(上海中医药大学附属第七人民医院麻醉科，上海 200137)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国发病率位居女性恶性肿瘤首位[1]。其中，手术是现阶段最主要的治疗方式。研究显示，由于对手术效果、乳房外形改变等担心，术后常会出现焦虑和抑郁情绪[2]。氯胺酮(ketamine)作为常用的静脉麻醉药物，近年来发现其有快速抗抑郁效果[3-4]，但由于精神反应等副作用较大，导致临床难以广泛使用。最近，临床新上市的消旋体右旋氯胺酮(S-ketamine)，是氯胺酮的S对映异构体,也是一种NMDA受体拮抗剂[5]。不但显著降低了精神症状等副作用，且效价更强，同时保留了更好的快速抗抑郁作用[6]。能否用来预防乳腺癌手术患者等抑郁，目前尚少见报道。因此，本研究拟采用右旋氯胺酮做为工具药，观察其亚麻醉剂量给药对乳腺癌患者术后抑郁和焦虑的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取上海中医药大学附属第七人民医院2020年1—12月择期行乳腺癌根治术的患者80例，年龄18～65岁，随机分为右旋氯胺酮组(SK组)和对照组(C组)，每组40例(n=40)。入选标准:ASA Ⅰ～Ⅱ患者；术前病理确诊乳腺癌；女性患者。排除标准:(1) 术前有抑郁症或其他精神类疾病史；(2) 有氯胺酮或阿片类药物过敏史；(3) 理解能力差或认知功能障碍；(4) 近期或术中应用过激素；(5) 有脑梗病史；(6) 有糖尿病或风湿免疫疾病史；(7) 酗酒及长期服用镇静剂或镇痛药；(8) 术前开始化疗。本研究获得医院伦理委员会批准(伦理编号:2019-7th-HIRB-015)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

所有患者术前禁食6 h，均未用术前用药。采用静吸复合全麻，诱导依次给予咪达唑仑0.05 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，气管插管全身麻醉。控制呼吸VT为8～10 mL/kg，RR为12～14次/min，维持PETCO2为35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸入七氟醚1～2 MAC、持续泵入丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·h)、间断给予顺式阿曲库铵5～10 mg。术中依据血压(blood presure,BP)、心率(heart rate,HR)、脑电双频指数(bispect ral index,BIS)值调整麻醉剂量。使BIS值维持在40～60，BP升高或降低幅度超过基础水平20%时给予乌拉地尔或麻黄碱纠正，HR高于110次/min时给予艾司洛尔治疗，低于50次/min时给予阿托品治疗。手术结束缝皮时连接PCIA，配方为舒芬太尼2 μg/kg+生理盐水稀释至100 mL。背景剂量2 mL/h，PCA 0.5 mL，锁定时间15 min，使用时间为术毕至术后48 h。在PACU苏醒后返回病房。

1.3 干预方法

术前由专人将右旋氯胺酮稀释为0.1 mg/mL备用。SK组在术前全麻诱导时静脉给予右旋氯胺酮0.125 mg/kg，并在术后镇痛泵中加入0.125 mg/kg，48 h内泵入。C组则采用等容量的生理盐水静脉注入。对给药者及患者设盲，事先均不知分组情况。分别于术前、术后48 h外周静脉血2 mL，等血液凝固后离心提取血清，-70 ℃冰箱保存待测，结果采用ELISA法进行检测。

1.4 观察指标

由专人负责采集标本和数据。手术前1 d向所有患者解释汉密顿抑郁量表17项(HAMD-17)和贝克焦虑量表(BAI)评分的含义及方法，并记录术前1 d及术后2、7 d评分。记录术前及术后2、7 d的血清胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)和5-羟色胺(5-HT)表达水平。同时记录拔管后1 h及术后24 h的VAS评分、Ramsay镇静评分以及其他不良反应。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组基线资料比较

两组患者一般情况、麻醉及拔管时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况比较Tab.1 Comparison of general conditions between the two groups (n=40)

2.2 两组患者HAMD-17和BAI评分比较

术前，两组患者HAMD-17和BAI评分，差异无统计学意义(P>0.05)。与C组相比较，SK组患者术后2、7 d的HAMD-17和BAI评分均显著降低(P<0.05)。组内比较，SK组的HAMD-17和BAI评分在术后2、7 d较术前无差异无统计学意义(P>0.05)；C组术后2、7 d的HAMD-17和BAI评分较术前均显著增高(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者HAMD-17评分和BAI评分比较Tab.2 Comparison of HAMD-17 score and BAI score between the two groups (n=40)

2.3 两组患者GDNF和5-HT结果比较

术前血清GDNF和5-HT表达，两组差异无统计学意义(P>0.05)。术后2组患者均出现GDNF和5-HT表达下调，但SK组的下降无统计学差异(P>0.05)，而C组患者在术后2、7 d均出现了显著下调(P<0.05)。与C组相比较，SK组术后2、7 d的GDNF和5-HT表达的下调趋势均得到显著抑制(P<0.05)，表现为显著增加，见表3。

表3 两组患者GDNF和5-HT结果比较Tab.3 Comparison of serum GDNF and 5-HT levels between the two groups (n=40)

2.4 两组患者镇痛、镇静和术后不良反应情况比较

与C组同时间点比较，SK组拔管后1 h及术后24 h的VAS评分显著降低(P<0.05)，两组Ramsay镇静评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。两组术后拔管呛咳、苏醒期谵妄、苏醒期恶心呕吐差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者术镇痛和镇静情况比较Tab.4 Comparison of postoperative analgesia and sedation between the two groups (n=40)

3 讨 论

恶性肿瘤手术后出现的诸多因素如创伤、疼痛、对治疗效果的担忧等，使患者容易出现焦虑，抑郁等负面情绪，影响术后短期恢复及长期预后[7]。有研究显示，高达38%的肿瘤患者情绪表现符合抑郁症的诊断标准，在乳腺癌患者中甚至高达50%[8]。长期以来对肿瘤的治疗更多地专注于疾病本身，忽视了患者精神状态的改变，等到很严重的时候才就医，此时往往已经到了中重度抑郁状态。传统的抗抑郁药物治疗起效慢，需要1周左右才能达到稳定的血药浓度，所以从确诊到治疗起效会经历约1周的空窗期[9]。对于乳腺癌手术患者，这1周恰巧是术后住院时间，如果有药物快速起效，在此期间可以填补空窗期，对患者的恢复具有积极的促进作用。有研究表明，亚麻醉剂量的氯胺酮能明显改善术后48 h抑郁、焦虑症状，一方面氯胺酮通过拮抗中枢兴奋性氨基酸NMDA受体和增强海马脑源性神经营养因子的表达[10]，发挥快速起效的抗抑郁作用[11]；另一方面氯胺酮还具有抑制应激、超前镇痛、减轻炎症反应的效应，起到长时间全过程覆盖术中术后的预防性镇痛、阻止术后疼痛信号扩延的作用，进而减轻患者的抑郁程度[12]。右旋氯胺酮作为氯胺酮中效价更强的右旋体，同样作用于NMDA受体，药效是氯胺酮的2倍，而且精神症状、木僵状态等副作用更少[13]。有研究显示，右旋氯胺酮单次给药作用可以持续1～2周，且具有较好的抗抑郁作用[14]。Singh等[15]评估了两种不同剂量的右旋氯胺酮治疗难治性抑郁症的安全性和有效性，也发现右旋氯胺酮有较好的耐受性。本团队前期研究已经发现右旋氯胺酮0.125 mg/kg单次剂量在全麻诱导期静脉给药，可以显著减少乳腺癌患者术后1～7 d抑郁评分，提高生活质量[16]。前期研究只采用了单一的一次性给药模式研究，而单一剂量作为负荷量(Blous)，再复合背景剂量的小剂量持续给药，更符合药代动力学。因此，本研究在前期基础上，采用诱导期给药联合术后镇痛泵亚麻醉剂量给药的方式。结果显示，使用右旋氯胺酮的HAMD-17和BAI评分在术后2、7 d均较对照组显著降低，提示右旋氯胺酮可以显著抑制术后1周的抑郁和焦虑。慢性疼痛也是导致抑郁和焦虑的原因之一。结果显示右旋氯胺酮组患者时候疼痛评分也显著低于对照组，提示小剂量右旋氯胺酮复合舒芬太尼持续给药可能具有协同镇痛作用，疼痛的减轻也可能是右旋氯胺酮组患者抑郁评分较低的原因之一。

抑郁的发生机制比较复杂，至今尚未完全阐明，脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和GDNF表达水平的下降参与了其中[17]，小剂量右旋氯胺酮可以显著抑制术后BDNF的下降。因此在本研究又观察了GDNF的表达水平，结果显示，对照组术后2、7 d的GDNF表达显著降低，而右旋氯胺酮组则显著抑制了GDNF表达的降低。Rybakowski等[18]也发现氯胺酮通过促进GDNF的表达具有抗抑郁效果，右旋氯胺酮是普通氯胺酮的纯化右旋体，理论上推测也应具有类似的效应。5-HT表达偏低也是抑郁发生的重要原因，因此也进行了一并观察，结果显示，对照组术后2、7 d的5-HT的表达显著下降，而右旋氯胺酮组在同一时间点显著抑制了这种降低趋势，表达水平较对照组显著上调。提示，右旋氯胺酮上调术后GDNF和5-HT的表达参与了改善术后抑郁评分的过程。

综上所述，亚麻醉剂量右旋氯胺酮静脉给药可以显著改善乳腺癌患者术后1周内抑郁和焦虑评分，并同时不增加副作用的发生率。