改良电休克治疗对精神分裂症患者自传体记忆的影响

钟盈花,杨振东,詹 婷,秦虹云,陈秋莹,赵旭东

(1.同济大学医学院，上海 200092；2.上海市浦东新区精神卫生中心(同济大学附属精神卫生中心)，同济大学精神疾病临床研究中心，上海 200124)

精神分裂症是一类以思维、感知觉、情感障碍为基本特征的重性精神疾病。然而，越来越多的研究发现，记忆障碍也是精神分裂症的核心特征之一[1-2]，并且是引起患者残疾的一个可靠相关因素[3]。反映逆行性记忆的自传体记忆是指个体回忆既往具体事件及相关细节的能力[4-5]，它对个体的自我意识[6]、决策调整[7]、创造性思维[8]以及对未来的展望[9]具有重要的意义。以往的研究发现精神分裂症患者自传体记忆呈现过度概括化的特点，回忆的生动性、连贯性和自发叙述能力比健康对照组更差[10]，并且更多地依赖于记忆的情感特征[11]。

在精神分裂症的治疗中，改良电休克治疗(modified electroconvulsive therapy,MECT)因其有助于增强药物的治疗效果，且起效快，在临床上占有重要位置[12-13]。然而MECT引起的认知问题，尤其是记忆障碍限制了它的使用。国外研究认为自传体记忆受损是MECT最重要的认知副反应[14-15]。但也有研究未复制该结果[16-17]。神经影像学研究发现，MECT引起抑郁症患者的海马和杏仁核体积增加[18-19]，这两种大脑结构均与自传体记忆存在某种关联[20-22]，提示MECT可能通过神经可塑性改善了症状，但却无法解释其对记忆的影响。

现有的研究大多是基于抑郁症人群中的结果。另外，根据研究方法的不同，结果的解释很难统一。迄今为止，有关MECT对精神分裂症自传体记忆影响的研究尤为稀缺。印度学者以一组精神分裂症为主的精神疾病患者为研究对象，结果发现经MECT治疗后约有36.8%的患者出现自传体记忆缺陷[23]，但该研究对象混杂，只分析了治疗后的评估结果，未进行治疗前后对比。莫亚莉等[24]将精神分裂症患者的自传体事件和非自传体事件整理成句子，通过与药物治疗组对比，发现MECT组患者对自传体事件的反应时间变长，但是影响时间短。这项研究侧重于识记回忆，未评估记忆的过度概括化情况。Paulsen等[25]认为自由回忆而非识记回忆，需要启动检索机制，且在精神分裂症患者中自由回忆比识记回忆受损更严重。鉴于目前研究的现状，本研究采用情绪线索词来诱导自由回忆的自传体记忆测试方法，探讨MECT治疗对精神分裂症患者的自传体记忆过度概括化程度及回忆时间的影响，为进一步开展针对性干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究获得上海市浦东新区精神卫生中心医学伦理委员会批准(伦理编号：PDJWLL2019022)，所有研究对象或监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 评估工具 (1) 自制调查表收集患者一般人口学资料及临床资料信息；(2) 自传体记忆评估：于基线、第4周末(MECT治疗后18～24 h)、第6周末，采用Williams等[26]经典的AMT范式，选用30个情绪线索词语用来诱导自传体记忆，包括积极词：赞赏、成功、微笑、友好、喜悦、礼貌、愉悦、感激、温暖、善良；消极词：多疑、麻烦、烦恼、失意、责骂、愚蠢、叛乱、伤心、失败、自卑；中性词：桌子、兰花、房子、天空、道路、电话、汽车、厂房、池塘、动物。将上述词语用计算机随机的方法分为两组，每组5个中性词、5个消极词、5个积极词，两组的积极词、消极词、中性词与情绪强度相匹配。测试时使用8英寸平板电脑呈现词语并自动计时，每次1个词语，同时评估者念出词语内容，要求患者在1 min 内进行回忆并且说出一件有具体时间、地点信息的事件，且该事件持续时间不超过1 d。在被试说出第一个词的同时，评估者点击平板电脑的暂停计时键，把受试者回忆到的有关内容写下来(书写事件不计算时间)，并记录线索词呈现到被试说出第一个词的反应时间，精确到0.01 s，如果受试者在规定时间内未回忆到任何事件，则记录反应时间为60 s。将回忆内容进行分类，具体性记忆是指能回忆起具体时间、地点事件的记忆，且经历的持续时间不超过1 d，计3分；扩展型记忆，是指持续时间超过1 d的不具体事件的记忆，计2分；范畴型记忆，是指反复经历相似事件的记忆，计1分；如果没有相关记忆则为0分；总分0～45分。得分越低，说明自传体记忆的过度概括化程度就越严重。为了让患者熟悉这个过程，使用一个中性词“电视”进行练习，直到正确理解为止；(3) 精 神症状评估：于基线、第4周末采用PANSS量表评估症状严重程度，共30个条目，按照1～7级评分，评分越高表示症状越严重(从无症状到极重度)。该量表中文版的信度和效度较好[27]。本研究中AMT测试的Cronbach α系数=0.865，PANSS量表的Cronbach α系数=0.779。上述量表由两名不了解分组情况的精神科主治医师经过培训后进行评定，kappa系数均大于0.75，一致性良好。

1.2.2 MECT治疗程序 MECT组患者入组后第1～2周每隔1 d治疗1次，即每周3次；第3～4周每隔2～3 d治疗1次，即每周2次；共治疗10次。每次在禁食禁水6 h以后下午进行治疗。术时先静脉注射阿托品注射液0.5 mg(国药准字H34021900，1 mL∶0.5 mg)、丙泊酚注射液2 mg/kg(国药准字H20051842，20 mL∶200 mg)或依托咪酯脂肪乳注射液0.25 mg/kg(国药准字H20020511，10 mL∶20 mg)，持续加压给氧。待患者睫毛反射消失后，在静脉注射氯化琥珀胆碱注射液1 mg/kg(国药准字H31020599，2 mL∶0.1 g)，在患者口中插入保护器后通电。MECT治疗设备采用美国鹰特公司生产的醒脉通电休克治疗仪(Thymatron System Ⅳ型)，参数设置LOW 0.5模式，波宽0.05 ms，电极放置于双颞侧。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

两组患者社会人口学资料及临床资料的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组社会人口学资料及临床资料比较Tab.1 Comparison of sociodemographic and clinical data between the two groups

2.2 两组PANSS总分比较

将年龄、性别作为协变量，对PANSS量表总分进行重复测量方差分析，见表2。PANSS总分的时间主效应、组间×时间交互效应均有统计学意义(F=35.010,P<0.001;F=12.080,P=0.001)，组间主效应无统计学意义(F=0.64,P=0.801)。进一步进行简单效应分析显示，两组患者第4周末评分均比基线降低，差异有统计学意义(均P<0.05)；在基线、第4周末，MECT组和非MECT组的PANSS总分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表2 两组患者的PANSS总分重复测量方差分析结果Tab.2 The results of the total scores of PANSS between two groups analysis by repeated measures analysis of variance (分,

将基线PANSS总分、年龄、性别作为协变量，以第4周末PANSS总分作为因变量，以分组作为固定因子，进行单变量协方差分析。结果显示，基线PANSS总分与组别存在交互效应，在控制基线变量后，第4周末PANSS总分两组间比较，差异有统计学意义(F=9.072,P=0.003)，MECT组评分比非MECT组更低。

2.3 两组AMT测验比较

将基线PANSS总分、年龄、性别作为协变量，对AMT评估结果进行重复测量方差分析，见表3。AMT各因子及总分的组间主效应、组间×时间交互效应均有统计学意义(均P<0.05)，时间主效应均无统计学意义(均P>0.05)。

表3 两组AMT回忆时间及回忆评分重复测量方差分析结果Tab.3 The results of recall time and recall scores of the AMT between two groups analysis by repeated measures analysis of variance

进一步进行简单效应分析。在基线时，MECT组的消极词回忆时间较非MECT组更长，差异有统计学意义(F=6.251,P=0.014);MECT组的消极词回忆分数、AMT总分较非MECT组更低，差异有统计学意义(F=4.626,P=0.034;F=4.837,P=0.031)。在第4周末，MECT组的中性词回忆时间、积极词回忆时间、消极词回忆时间均较非MECT组更长，差异具有统计学意义(F=13.662,P<0.001;F=9.290,P=0.003;F=19.146,P<0.001)；中性词回忆分、积极词回忆分、消极词回忆分、AMT总分均较非MECT组更低，差异具有统计学意义(F=13.225,P<0.001;F=12.823,P=0.001;F=10.281,P=0.002;F=11.405,P=0.001)。在第6周末，MECT组的中性词回忆时间较非MECT组更长，差异具有统计学意义(F=9.872,P=0.002)；MECT组的中性词回忆分数较非MECT组更低，差异具有统计学意义(F=7.402,P=0.008)。

在非MECT组中，时间因素对中性词回忆时间的简单效应有统计学意义(F=3.293,P=0.042),第6周末中性词回忆时间比基线、第4周末更短。时间因素对AMT其他因子及总分的简单效应无统计学意义(均P>0.05)。在MECT组中，时间因素对中性词回忆时间、积极词回忆时间、消极词回忆时间的简单效应均有统计学意义(F=8.149,P=0.001;F=4.053,P=0.021;F=8.389,P=0.002)，第4周末回忆时间均较基线、第6周末更长；时间因素对中性词回忆分、积极词回忆分、消极词回忆分、AMT总分的简单效应均有统计学意义(F=7.083,P=0.001;F=4.167,P=0.019;F=10.389,P<0.001;F=7.704,P=0.001)，第4周末得分均较基线、第6周末更低。

将年龄、性别、基线PANSS总分及基线时两组比较有统计学差异的变量作为协变量，以第4周末、第6周末的相应变量作为因变量，以分组作为固定因子，进行多变量协方差分析。结果显示，第4周末消极词回忆时间较非MECT组更长，差异具有统计学意义(F=13.912,P<0.001)；第4周末消极词回忆分、AMT总分较非MECT组更低，差异均有统计学意义(F=5.998,P=0.016；F=6.267,P=0.014)；第6周末两组的消极词回忆时间、消极词回忆分、AMT总分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨 论

本研究结果显示，急性期精神分裂症患者在药物治疗的基础上联合MECT治疗后不同情绪线索词诱导的自传体记忆回忆时间延长，回忆分数更低，但在MECT治疗结束2周后与基线期比较无明显统计学差异。与非MECT组相比，MECT组在第4周末不同情绪线索词诱导的自传体记忆回忆时间更长，回忆分数更低，至第6周末，除中性词回忆时间、中性词回忆分存在组间差异，其他AMT因子分及总分组间比较无统计学差异。提示MECT对患者的自传体记忆产生影响。

本研究发现MECT可能使精神分裂症患者对自传体记忆事件的回忆时间延长，验证了莫亚莉等[24]的研究结果，同时进行了扩展，发现MECT可导致患者自传体记忆概括化程度更高，提示MECT对患者的自传体记忆产生不良影响。也有研究未发现MECT治疗后自传体记忆有下降趋势[16]。可能的原因是该研究对象是难治性抑郁症患者，自传体记忆未减退可能是基于抑郁症状的好转，该研究缺乏药物对照、MECT治疗次数仅有7次，而本研究采用了药物治疗的对照组，MECT控制在10次，可减少药物因素和MECT治疗次数对结果的影响。目前针对MECT对记忆损害的机制尚不明确，既往研究报道海马体和杏仁核体积的改变，谷氨酸与γ-氨基丁酸信号系统异常，以及神经炎症可能参与了MECT治疗中的记忆损伤过程[18-19,28-30]。本研究还发现不同情绪线索词诱导的自传体记忆损害程度有所不同。根据国外研究报道，积极或消极记忆比中性记忆更容易被记住，可能是情绪事件的激发，增强了杏仁核与海马体的功能连接[22]，也有研究认为杏仁核而非海马体才是关键因素[21]。而动物实验显示，在联想记忆的检索过程中，基底外侧杏仁核-伏隔核途径倾向于编码正性刺激，而基底外侧杏仁核-中央杏仁核途径倾向于编码负性刺激[31]。Bowen等[32]发现消极记忆比积极记忆、中性记忆更能生动地回忆，可能是在消极刺激的编码过程中，杏仁核与梭状回之间的连通性增加了梭状回激活的可能性，使得记忆更容易被成功提取[33]。由此可知，记忆损伤的机制比较复杂，有多种神经核团参与了自传体记忆的检索过程，积极、消极、中性记忆的检索依赖于不同的神经回路，这可能部分解释了MECT治疗对不同情绪词诱导的自传体记忆影响不同的原因。

既往研究报道精神分裂症患者在起病之初即存在自传体记忆缺陷，可能的机制是精神分裂症患者的感知障碍引起的信息编码缺陷[10]。此外，睡眠障碍、过高的身体质量指数也可能起了调节作用[34-35]。本研究结果显示，两组患者在基线期精神症状严重程度无统计学差异，经治疗后均有所缓解，非MECT组除中性词回忆时间随时间变化有减少的趋势，其他AMT因子分与AMT总分在不同时间点比较均无明显差异，提示单用抗精神病药物对自传体记忆无明显的不良影响，甚至可能使患者对中性词诱导的自传体记忆事件反应时间更快。其可能的原因是在急性期的精神分裂症患者中存在感知觉障碍、睡眠情况欠佳等情况，而随着疾病的好转，患者的自传体记忆功能也有好转趋势。本研究在控制基线症状水平、年龄、性别因素后还发现，在第4周末MECT组比非MECT组的症状改善更明显，而两组患者在第6周末随访时除中性词回忆时间及中性词回忆分以外的其他AMT各因子水平差异不明显，可能的原因是精神症状缓解引起的自传体记忆潜在改善掩盖了MECT的不良影响。

与以往大部分研究结果一样，本研究发现MECT对精神分裂症自传体记忆的影响持续时间较短暂。MECT组在治疗结束2周后自传体记忆事件的回忆时间和回忆分数与基线比较无统计学差异。除中性词外，MECT组其他情绪线索词诱导的自传体记忆与非MECT组比较均无统计学差异。然而Napierala等[15]研究报告MECT对自传体记忆的影响持续达3个月。这种差异可能与研究对象不同、MECT治疗的次数及评估的工具不同有关，该研究的对象是耐药性抑郁症，MECT治疗次数是10～12次，采用的是哥伦比亚大学自传体记忆访谈简化量表(the Columbia University Autobiographical Memory Interview-Short Form，AMI-SF)，而本研究以急性期精神分裂症患者为研究对象，MECT治疗次数为10次，采用AMT范式进行评估。既往研究认为自传体记忆障碍是抑郁障碍的特征，并与抑郁症的发生和维持有关[36]，Napierala等[15]的研究未设立对照组，因此MECT结束3个月后持续的自传体记忆损害不排除与本来的抑郁症特点有关。此外，本研究对象的平均年龄为(38.9±10.11)岁，比Napierala等[15]的研究对象年龄[(53±12)岁]更年轻，整体认知功能更完整，当前的样本可能拥有更大的认知储备。

本研究存在一些局限性。首先，由于受到临床实际条件的限制，采用了非随机对照的研究设计，存在选择性偏倚的风险，但经协方差分析控制基线变量，结果与重复测量方差分析的结果一致，提示本研究结果比较可靠，具有一定的参考价值。其次，本研究样本量较小，缺少健康对照组，不能从横向比较急性期精神分裂症患者自传体记忆的损害情况，因此有必要在未来的研究中进一步完善。再次，多模态MRI作为一种精准、非侵入性方法，在记忆机制的研究中具有独特优势[37]，若本研究能结合脑影像学技术，在循证医学方面将更有力度。最后，本研究未将MECT治疗次数作为变量纳入分析。根据国外研究报道[38]，MECT治疗次数不同对自传体记忆的影响也不同，或许可以在治疗次数上找到恰当的平衡点，既能发挥出MECT的治疗效果，又能减轻其对自传体记忆的影响。

本研究发现MECT治疗对精神分裂症患者的自传体记忆产生不良影响，增加了患者的自传体记忆过度概括化程度，延长了回忆的时间，特别是对中性词诱导的自传体记忆，但影响的时间较短暂。为将来制定有效的干预策略来减少MECT所致的自传体记忆副作用有一定的促进作用。未来的研究有望进一步完善实验设计，比如采取双盲随机对照研究，扩充样本量，纳入健康受试者，并综合其他技术手段，以更加充分地论证。希望通过研究的推进，最终使MECT成为需要接受该治疗方案的精神分裂症患者更容易耐受的治疗方法。