首发精神分裂症患者血清氧化应激指标、脑源性神经营养因子与其认知功能的关系

冯连启

商丘市第二人民医院十病区，河南 商丘 476000

精神分裂症的发病原因不明，是临床较为严重的精神疾病，其核心症状主要为认知功能障碍，降低患者社会功能，给家庭及社会增加负担，不利患者预后［1］。有研究报道，精神分裂症患者在发病初期已经出现认知功能的损害，在其发病过程中其认知功能会进一步被损害。认知功能主要分布与大脑的额颞叶区域，是人体心理活动的一种表现方式，主要通过记忆、知觉、情感等不同的方式表现。神经认知功能包含学习、执行及注意力等方面，作为基本的中枢神经功能，会随着年龄的增长出现退化［2-3］。有研究报道［4］，脑源性神经营养因子（BDNF）可以对神经元的生长及功能进行调节，BDNF 与认知功能存在关系。氧化应激系统的平衡状态与多种疾病存在关系，如神经退行疾病、脑血管及肿瘤的发生。同时，氧化应激系统的失衡会对神经元产生损伤，影响认知功能［5］。因此，研究者分析血清氧化应激指标、BDNF 与首发精神分裂症患者认知功能之间的关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2020 年3 月商丘市第二人民医院收治的首发精神分裂症患者100 例为观察组，选择同期进行体检的健康患者100 例为对照组。观察组，年龄23～30岁。对照组，年龄24～29 岁。纳入标准：未进行药物治疗的首次发病。阳性与阴性症状量表（PANSS）［6］＞60 分。入组前未使用抗氧化药物。患者及家属签署知情同意书。排除标准：因其它疾病造成的精神障碍。合并心、肝、肾等器质性疾病。合并神经系统疾病。处于妊娠期及哺乳期。既往合并药物及烟酒大量使用史。近期一个月内经历应激事件。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。医院医学伦理会对本研究知情同意。两组患者一般资料，见表1。

表1 两组患者一般资料

1.2 检测方法

两组患者的认知功能采取中文版精神分裂症认知功能表［5］进行评价，主要包括：（1）处理速度：连线测验、符号编码。（2）言语能力。（3）工作记忆。（4）视觉记忆。（5）推理及解决问题。（6）注意力。由经验丰富受过专业培训的精神科医师完成上述量表，最终认知测试结果需输入认知统计软件内，转化为认知功能进行统计分析。清晨空腹，抽取患者外周静脉血，检测患者脑源性神经营养因子（BDNF）、氧化型谷胱甘肽（GSSG） 及一氧化氮（NO）等水平。

1.3 观察指标及评价标准

观察并比较两组患者的GSSG、NO、BDNF、及认知功能（符号编码、连线测验、言语能力、工作记忆、视觉记忆、推理及解决问题及注意力），并对患者GSSG、NO、BDNF与认知功能的相关性进行分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者认知功能及应激指标情况

与对照组相比，观察组GSSG、NO 水平升高，BDNF水平降低，各项认知功能评分降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者认知功能及应激指标情况（±s）

表2 两组患者认知功能及应激指标情况（±s）

参数GSSG（μmol/L）NO（μmol/L）BDNF（pg/mL）符号编码（分）连线测验（分）言语能力（分）工作记忆（分）视觉记忆（分）推理及解决问题（分）注意力（分）观察组（n=100）36.21±9.11 81.12±65.01 2 763.07±1 725.01 32.07±11.90 33.10±10.23 37.20±10.01 42.07±11.06 41.03±13.06 37.11±9.02 32.10±12.09对照组（n=100）27.11±11.01 24.20±16.03 4 164.05±1 289.02 44.02±10.04 45.14±10.25 48.01±11.08 49.88±8.10 48.99±8.90 46.02±10.11 47.12±12.10 t值6.368 8.501 6.505 7.675 8.314 7.234 5.697 5.036 6.576 8.781 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 观察组患者氧化应激指标、BDNF与认知功能相关性

观察组患者GSSG 水平与符号编码、连线测验、推理及解决问题等认知功能存在负相关。NO 水平与符号编码、连线测验、言语能力及工作记忆存在负相关。BDNF水平与符号编码、连线测验、工作记忆、推理及解决问题及注意力存在正相关，见表3。

表3 观察组患者氧化应激指标、BDNF与认知功能相关性

3 讨论

目前，有关精神分裂症患者产生认识障碍的病因尚未明确，社会功能减退是其主要临床症状。在不同精神分裂症的疾病时期，患者的认知功能的损害程度不一，在疾病初期患者的认知功能损害较小，随着疾病反复及时间的推移，会对患者的认知功能进一步损害，同时会对患者的生活质量及幸福感造成影响。因此，在临床工作中了解精神分裂症患者发生认知障碍的相关机制，以提高患认知功能的恢复，帮助患者回归正常的生活及社会具有重要的临床意义［7-9］。一项有关精神分裂症患者氧化应激指标的Meta分析显示：血清亚硝酸盐、抗氧化状态是稳定的标记物，然而GSSG、NO 在不同严重程度患者中表达差异，可作为精神分裂症的一个特异性指标［10］。本次研究中研究者基于谷氨酸功能在精神分裂症认知功能患者中下降的假说，依次检测氧化应激指标及BDNF，分析其水平变化与首发精神分裂症患者认知功能的关系。

多数研究发现，氧化与抗氧化物质失去平衡常见于精神分裂症患者，丙二醛、NO 及GSSG 等氧化物质水平升高，而SOD、GSH-Px 等抗氧化物质水平降低，同时与患者认知功能之间有联系［11］。NO 在神经病理过程中的产生与激活门冬氨酸（NMDA）受体、去甲肾上腺素受体存在关系，NO 以第二信使发挥作用。NMDA 受体通路异常与精神分裂的发生发展具有联系。抑制剂一氧化氮合成酶，可以保护因苯环已哌啶导致的精神分裂症认知功能障碍，血清NO 水平的升高可以影响精神分裂症患者神经系统的传递［12］。一项尸检结果显示［13］，血清NO和NOS水平在精神分裂症患者脑组织中升高，高水平的NO 对患者神经细胞产生影响，加速细胞凋亡，影响精神分裂症患者的认知功能。国外一项研究显示［14］，通过对比分析18 例健康体检患者与15例首发精神分裂症患者脑脊液中超氧化物歧化酶（SOD1）水平的差异，其中15 例首发精神分裂症患者，脑脊液中SOD1 水平与神经心理测试的综合表现分之间具有正相关的关系，这项研究的发现为氧化应激反应与精神分裂症认知功能障碍之间可能存在相关关系，同时在认知功能损伤的过程中氧化应激反应可能参与其病理进展的。本次研究中观察组GSSG、NO 水平升高，且与患者认知功能存在关系。在精神分裂症患者认知功能损害过程中氧化应激反应可能参与其发生，与上述研究结果相一致。

BDNF 是一种重要的营养因子，主要在中枢神经系统发挥作用，在促进神经元发育及突触的生长方面具有重要作用。一项有关老年大鼠的研究报道，进行手术组的大鼠的线粒体功能被损害，通过测定其BDNF 水平，发现BDNF 水平高低与大鼠发生认知功能之间存在正相关的关系，同时低水平的BDNF 会导致大鼠认知功能的发生［15］。多数研究报道［16］，与正常健康患者相比，精神分裂症认知障碍患者的BDNF 水平较低，因此，能否通过增加外源性或者内源性的刺激，通过提高机体内BDNF 水平，以降低精神分裂症认知障碍的临床价值仍待进一步探讨。相关研究报道，精神分裂症患者会存在持续的注意缺陷，主要受到遗传因素的影响，是其特有的临床特征，同时在临床治疗中不会得到明显的改善。与正常新生儿相比，随着新生儿的年龄的增长，合并精神分裂症遗传病史的男性患儿灰质体积比增加，其丘脑和突显网络的连通性降低，随着年龄增长，其认知发展特别是工作记忆能力也较同龄儿差。精神分裂症患者神经心理学测验的总体表现及执行力，随着病程的发展会越来越差。本研究结果显示，首次发病的精神分裂症患者血清BDNF 明显降低，与符号编码、连线测验、工作记忆、推理及解决问题、注意力存在正相关。分析其中原因，BDNF 参与下游通路的反应通过NMDA 受体进行介导，对海马体依赖的受体AMPA 增强，对认知功能进行保护。BDNF 在发挥促进神经元恢复，抑制神经元的凋亡、坏死及修复等方面具有重要的作用。机体大脑皮层BDN水平下降时，会对神经元的生长、存活及发育产生影响，神经元的损伤及修复过程中都会对精神分裂症发生认知功能产生介导，因此，增加或稳定机体内BDNF 的水平有望成为以后治疗精神分裂症发生认知功能的突破口及治疗方向。

综上分析，血清GSSG、NO 水平在首发精神分裂症患者升高，BDNF 水平降低，同时GSSG、NO 和BDNF 水平变化与患者认知功能存在相关性。本次研究结果提示，首发精神分裂症认知功能存在的差异，患者很难真正意义的重归社会生活，因为其认知障碍持续存在，而精神认知功能障碍会影响其对社会职业的发展，这些认知缺陷使得患者无法正视别人的情绪与社会情景，导致患者很难融入社会生活。目前，有关精神分裂症患者认知功能障碍发生、发展及预后，还有更多领域需要我们曲探索，只有研究出更加完善的理论及治疗方法，才能帮助更多的患者真正意义上回归生活与社会。