磷酸二酯酶-5 抑制剂相关黑色素瘤不良反应2 161 例

王燕霞，李正红，陈爱华，罗文艳，李志勇，祝婧云

南昌大学第四附属医院，江西 南昌 330003

磷酸二酯酶-5（PED-5）抑制剂是治疗勃起功能障碍的一线药物，在临床广泛使用。PED-5 抑制剂常见不良反应一般是轻微和短暂的，主要有头痛、脸红、胃部不适等。2014 年Li 等［1］研究显示西地那非与黑色瘤有关联，但研究者尚未研究其他PDE-5抑制剂，包括他达那非、伐地那非、阿伐那非、乌地那非和米罗那非是否与黑色素瘤相关。Dhayade等［2］研究显示西地那非通过增强cGMP-dependent 途径促进黑色素瘤生长。Loeb 等［3］进行的研究认为PDE-5抑制剂与黑色素瘤有相关性，但不是因果关系。Matthews［4］和Pottegård［5］等研究则认为没有证据显示西地那非或PDE-5 抑制剂会增加罹患黑色素瘤的风险，使用PDE-5 抑制剂的患者出现黑色素瘤的原因可能是更多地暴露于阳光下。Wang［6］和Feng［7］等进行了系统性综述和荟萃分析，认为PDE-5 抑制剂的使用可能增加患黑色素瘤的风险，但仍需要进一步的研究。PDE-5 抑制剂和黑色素瘤的相关性存在争议，本研究从药物不良反应事件入手，分析比较6 种PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤不良反应发生的风险、发病时间和致死率，希望能为临床提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源

美国食品药品监督管理局（FDA）发布的不良反应数据库（FAERS）中2004 年1 月至2021 年3月关于PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤事件。数据库数据形式有以下7 种：患者信息、药物信息、不良事件、患者结局、报告来源、药物开始使用和出现不良反应的时间、诊断/治疗的适应证。本研究对患者信息、药物信息、不良事件和药物开始使用和出现不良反应的时间及致死率等进行了分析。

1.2 规范不良事件和药物

FAERS 数据库登记的药物名称中可被登记为任意名称包括商品名甚至是错误的名称［8］。所以我们使用DRUGBANK 来规范6 种PDE-5 抑制剂名称（见表1）。

表1 6种PDE-5抑制剂

1.3 数据的提取

在FAERS 季度数据文件中，提取他达那非、伐地那非、西地那非、阿伐那非、乌地那非和米罗那非不良反应个案报告进行分析。之后选定的个案中选择精确记录PDE-5 抑制剂使用和停止日期的案例。排除同时使用两种PDE-5 抑制剂、仍在继续使用PDE-5 抑制剂、使用PDE-5 抑制剂前出现黑色素瘤和停止使用PDE-5 抑制剂后出现黑色素瘤的案例。仅使用1 种PDE-5 抑制剂后出现了黑色素瘤的案例纳入分析，并对6 种PDE-5 抑制剂进行比较分析（见图1）。

图1 数据提取的流程

1.4 数据挖掘

本次研究不良反应信号挖掘方法主要是在比值失衡测量法和贝叶斯法的基础上，采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项伽玛泊松分布缩减法（MGPS）算法来识别药物与不良事件之间的关联。四种算法的公式和判断标准［9-13］，如表2 所示。

表2 信号检测的主要算法

比较不同PDE-5 抑制剂与黑色素瘤的相关性，评估不同PDE-5 抑制剂的黑色素瘤发病时间。发病时间定义为不良事件发生日期和PDE-5 抑制剂开始使用日期之间的时间间隔。报告有输入错误（不良事件发生日期早于PDE-5 抑制剂开始使用日期）或不准确的日期项被排除。此外，统计药物毒性致死性事件的报告，病死率为致死性事件数除以每种PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤事件总数。

1.5 统计学方法

采用描述性统计方法统计FAERS 季度数据库中收集的PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤的临床特点。因为数据非正态分布，采用非参数检验（二分类变量的Mann-Whitney 检验和当有两个以上的亚组时使用Kruskal-Wallis 检验）比较不同PDE-5 抑制剂间PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤的发病时间。采用Pearsonχ2检验或Fisher检验比较不同PDE-5抑制剂的病死率。在95%置信区间内，P＜0.05 表示差异有统计学意义。数据挖掘和所有统计分析使用SAS，版本9.4。

2 结果

2.1 描述性分析

2004 年1 月至2021 年3 月期间，FAERS 数据库记录了72 368 起与PDE-5 抑制剂相关的不良事件和13 153 起与黑色素瘤相关的报告，其中，有2 161 篇报道将PDE-5 抑制剂治疗确定为疑似引起黑色素瘤的药物，其临床特点见表3。大多数患者年龄≥45 岁（54.7%），为（61.9±9.5）岁；绝大多数患者为男性（71.82%），女性仅有3 例；报告者多为卫生保健专业人员（80.70%），报告国家绝大部分为美国（99.44%）；2014 年以前报告案例较少，仅有5 例，2019 年报告案例最多（55.25%）。

表3 FAERS数据库收集的PDE-5抑制剂相关黑色素瘤患者的临床特征

2.2 比值失衡测量分析和贝叶斯分析

根据四种算法判别标准，西地那非和他达那非检测到黑色素瘤不良反应信号。结果如表4 所示。与西地那非相比较，他达那非与黑色素瘤的相关性更高，因为他达那非具有更高的ROR、PRR 和EBGM 值；伐地那非和阿伐那非与黑色素瘤无相关性，数据库中无伐地那非和阿伐那非相关黑色素瘤不良反应事件。米罗那非和乌地那非与黑色素瘤的相关性尚未可知，数据库中无米罗那非和乌地那非相关不良反应事件。

表4 他达那非和西地那非黑色素瘤信号检测

2.3 PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤发病时间

PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤事件发生的中位时间为1 529［（IQR）748～2 791］d。患者服用他达那非出现黑色素瘤的时间较西地那非早［1 318（IQR 629～2 353）vs1 732（IQR 867～3 121），P＜0.01］，两者差异有统计学意义，结果见表5。

表5 PDE-5抑制剂相关黑色素瘤发病时间［d，M（IQR）］

2.4 PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤病死率

研究PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤的预后，比较了西地那非和他达那非相关黑色素瘤患者的病死率。西地那非相关黑色素瘤病死率较他达那非高［他达那非67 例（7.31%）vs西地那非123 例（8.18%），χ2=2 420，P＜0.01］。

3 讨论

本研究首次对FAERS 药物警戒数据库数据研究上市的6 种PDE-5 抑制剂与黑色素瘤之间的相关性、致病时间和病死率进行研究，研究显示他达那非和西地那非与黑色素瘤不良事件高度相关。

西地那非作为首个FDA 批准的PDE-5 抑制剂药物，广泛用于男性勃起功能障碍治疗。近年来有不少研究认为西地那非可能导致黑色素瘤发生或进展［1,2,14］，一项荟萃分析认为他达那非、伐地那非和阿伐那非与黑色素瘤也存在相关性［7］，尚无乌地那非和米罗那非与黑色素瘤的相关性研究，FAERS 数据库中也未见乌地那非和米罗那非相关不良反应事件，可能与这两种药物生产国家为韩国，未在美国FDA 批准上市有关。

药物上市前必须进行临床试验，但由于进入临床试验的标准严格、样本量较小、研究范围和时间有限，对药物不良反应的监测存在局限性。自发报告系统（spontaneousreporting systems，SRSs）可以作为上市后数据的主要来源，并在监测药物不良反应（包括与PDE-5 抑制剂相关的黑色素瘤）方面发挥重要作用。自从2014 年有报道表明西地那非可能导致黑色素瘤后，PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤报告大幅增加，特别是在2019 年，占比达55.25%，可能是人们对PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤的认识逐渐提高所致。PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤患者大多为男性（71.82%），这与PDE-5 抑制剂主要用于男性勃起功能障碍有关。此外我们还发现，黑色素瘤主要发生在45 岁以上的患者，与勃起功能障碍罹患率随着男性年龄增长而增加相一致［15］。据估计，到2025 年，全球将有超过3.22 亿男性罹患此病。PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤的报告地区绝大部分来自美国（99.44%），与Li 等［1］进行的一项前瞻性队列研究相符，美国男性使用西地那非增加黑色素瘤发生风险。

研究发现他达那非似乎与黑色素瘤的相关性比西地那非高，这在以前未有报道。Pottegård 等［5］对丹麦王国健康登记处（DNHR）7 045 例和凯泽北加州永久医疗中心（KPNC）2 972 份电子健康记录进行分析研究，认为PDE-5 抑制剂的使用和黑色素瘤的风险之间几乎没有因果关系。Wang 等［6］和Feng 等［7］则认为PDE-5 抑制剂的使用增加罹患黑色素瘤的风险，但并未比较不同PDE-5 抑制剂与黑色素瘤相关性的强弱。

黑色素瘤发病的中位时间是PDE-5 抑制剂治疗开始后的1 529 d［（IQR）748～2 791］，而使用他达那非比西地那非的患者更早出现黑色素瘤［1 318（IQR 629～2 353）dvs1732（IQR 867～3 121）d，P＜0.01］。未有其他研究比较PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤发病时间的区别。

为了进一步研究PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤病情严重程度的差异，我们评估并比较了他达那非和西地那非相关黑色素瘤的致死率。黑色素瘤通常预示着预后不良，研究显示大约7%～8%的病例死亡。西地那非相关黑色素瘤的病死率高于他达那非（8.18%vs7.31%，P＜0.01）。

虽然本研究使用的数据挖掘技术有许多优点，但需要注意的是，该方法并不能解决基于SRSs 药物不良反应信号检测和分析的所有问题。因此，本研究不可避免地存在一定的局限性。首先，数据挖掘技术无法弥补SRSs 固有的局限性，如漏报、假报、不全报、不准确、随意性等，这些都可能导致报告偏差。其次，SRSs 仅用于定性研究，不能根据不良反应总数量化黑色素瘤不良反应信号。由于FAERS 数据库中缺乏如药物使用指征、预先存在的疾病、共病或其他可能对黑色素瘤风险有影响的因素等信息，混杂因素难以控制。第三，数据挖掘技术通过信号检测可提供与PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤的概况，但它本身不能证明其因果关系。虽然使用FAERS 数据库进行药物警戒研究存在局限性，但如前所述，它们能够识别PDE-5 抑制剂与黑色素瘤之间的信号，这为进一步进行PDE-5 抑制剂相关黑色素瘤临床研究提供了线索。

4 结论

基于FAERS 数据库，我们分析了各种PDE-5抑制剂与黑色素瘤的不良反应的关系。研究中发现，他达那非和西地那非与黑色素瘤高度相关。在相关性方面，他达那非与黑色素瘤的相关性更高；在发病时间方面，他达那非相关黑色素瘤致病时间更早；在致死率方面，西地那非相关黑色素瘤致死率更高。本研究结论仍需要进一步通过药物流行病学研究来验证。