复杂性腹腔感染的预后及并发ARDS 的危险因素分析

林源希，宗晓龙，李真玉

（天津医科大学第二医院1.重症医学科；2.检验科，天津 300211）

腹腔感染（IAI）是常见的外科急腹症，通常由消化道穿孔、坏死或坏疽导致。IAI 的严重程度、患者预后与感染病灶的弥漫程度（如局限性腹膜炎或弥漫性腹膜炎）相关。美国外科感染学会（SIS）将IAI进一步分为非复杂性和复杂性IAI，非复杂性IAI通常局限于单个器官，一般不会波及腹膜；而复杂性腹腔感染（cIAI）指原发于空腔脏器内的感染扩散至腹腔内正常情况下处于无菌状态的区域，如腹膜腔、肠系膜、腹膜后或腹壁甚至扩散至另一个器官，引起腹膜炎、单个或多个腹腔内脓肿或腹腔内蜂窝织炎[1]。cIAI 病情严重，感染过程中机体产生大量炎症因子，易继发脓毒症和多器官功能障碍。研究发现，IAI 引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）占各种病因并发ARDS 死亡患者的70%[1]，是cIAI患者发生多器官功能障碍的触发因素，预后较差。ARDS 起病急骤、病死率高，但临床上不能及早识别ARDS 的情况仍较常见，漏诊率约为40%，严重的ARDS 确诊率仍低于80%[2]。因此本研究对可能影响cIAI 患者肺损伤的因素进行全面分析，进而筛选预测cIAI 继发ARDS 的危险因素和预后因素，以期为临床确定cIAI 高危个体，启动针对性治疗提供研究证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2015 年1 月—2021年3 月本院ICU 连续收治的cIAI 患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合复杂性腹腔感染的诊断[3]：原发感染部位为空腔脏器的患者，感染播散至腹腔正常无菌区域，包括腹膜、肠系膜、腹膜后及另一个腹腔器官或腹壁，形成局限性脓肿或腹膜炎。（2）年龄≥18 岁。（3）既往不存在肺部基础疾病。排除标准：（1）临床资料不全者。（2）非复杂性腹腔感染患者。脓毒症诊断依据2016 年第3 次国际脓毒症/脓毒性休克治疗共识（sepsis-3.0）[4]：存在明确或可疑的感染，同时序贯器官衰竭评分（SOFA）≥2 分。ARDS 诊断依据柏林标准[5]：已知临床损害、新发或加重呼吸系统症状至符合诊断标准时间≤1 周、胸部影像学表现为双侧浸润影，不能用积液、肺不张或结节完全解释，呼吸衰竭不能用心力衰竭或液体超负荷完全解释，呼气末正压（PEEP）或持续气道正压通气（CPAP）≥5 cmH2O，氧合指数≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。根据纳入排除标准，最终有124 例cIAI 患者入选，其中1 周内发生ARDS 的60 例（ARDS 组），未发生ARDS 的64 例（非ARDS 组）；非ARDS 组根据28 d生存状况为生存组和死亡组，其中生存组73 例，死亡组51 例。发生脓毒症患者59 例，未发生脓毒症65 例。

1.2 方法 收集患者基线资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、感染部位、是否接受外科干预，以及入ICU 第1 个24 h 内的相关实验室指标，包括白细胞计数（WBC）、降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、可溶性纤维蛋白单体/D二聚体（FDP/D-dimer）、白蛋白（ALB）、促凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FBG）、乳酸（Lac）、24 h 液体平衡量，计算SOFA[6]、国际血栓与止血学会(ISTH)显性弥散性血管内凝血（DIC）评分[7]。

1.3 统计学处理 使用SPSS 26.0 统计软件对数据进行分析。以±s 描述符合正态分布的定量资料，两组间采用独立样本t 检验进行比较。以中位数（四分位数间距）[M（IQR）]描述偏态分布的定量资料,采用非参数Mann-Whitney U 检验进行比较；定性资料以例数表示，采用χ2或Fisher 确切概率法进行比较。将单因素分析中差异具有统计学意义的指标进行多重共线性检验后，再分别作为自变量纳入多因素分析，构建Logistic 回归模型，筛选出影响cIAI患者继发ARDS 的独立危险因素，并绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线），评价各独立危险因素的预测效能。

2 结果

2.1 ARDS 组和非ARDS 组临床资料比较 124 例cIAI 患者原发感染部位分布情况：胆系感染20 例，胃十二指肠感染43 例，结直肠感染36 例，空回肠感染23 例，其他部位感染2 例。两组患者性别、吸烟史、饮酒史、感染部位、WBC、PLT、PCT、Lac、液体平衡量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）与非ARDS 组相比，ARDS 组患者年龄更大，脓毒症发生率更高，且ARDS 组ALB 水平低于非ARDS 组，SOFA 和显性DIC 评均高于非ARDS 组（均P＜0.05），见表1、2。

表1 ARDS 组和非ARDS 组基线资料比较[M(IQR)，n(%)]Tab 1 Comparation of general data in the ARDS and non-ARDS groups[M(IQR)，n(%)]

表2 ARDS 和非ARDS 组生物标志物的比较[M(IQR)，±s]Tab 2 Comparation of biomarkers in ARDS and non-ARDS groups[M(IQR)，±s]

表2 ARDS 和非ARDS 组生物标志物的比较[M(IQR)，±s]Tab 2 Comparation of biomarkers in ARDS and non-ARDS groups[M(IQR)，±s]

注：WBC：白细胞；PLT：血小板；ALB：白蛋白；Lac：乳酸；PCT：降钙素原；SOFA：序贯器官衰竭评分；DIC：弥散性血管内凝血；ARDS:急性呼吸窘迫综合征

指标 ARDS 组（n=60）非ARDS 组（n=64） Z/χ2/t P WBC (109/L） 9.29（9.15） 11.1（7.98） -1.413 0.158 PLT (109/L) 227.95±117.96 227.45±99.32 -0.025 0.980 ALB (g/L) 31.0（10.20） 38.8（13.25） -3.877 ＜0.001 Lac (mmol/L) 2.95（3.37） 2.08（2.66） -5.660 0.571 SOFA 7.00（5.00） 0.00（4.00） -7.364 ＜0.001显性DIC 评分 3.00（3.00） 2.00（2.00） -2.756 0.006 PCT（ng/mL） 10.04（23.59） 7.46（8.14） -0.894 0.371 24 h 液体平衡量（mL）1004.50（1439.00）693.50（1079.00） -1.496 0.135

2.2 复杂性腹腔感染患者发生ARDS 的多因素Logistic 回归分析 纳入年龄、显性DIC 评分、ALB、SOFA 等构建多因素Logistic 回归方程。结果发现，显性DIC 评分对cIAI 患者继发ARDS 的影响具有统计学意义，显性DIC 评分的升高将增加ARDS 发生的风险；SOFA 对cIAI 继发ARDS 的影响具有统计学意义，SOFA 评分增加将增加ARDS 发生的风险，结果显示显性DIC 评分大于2.5 和SOFA 评分大于4.5 均为cIAI 患者继发ARDS 的独立危险因素（表3）。

表3 复杂性腹腔感染患者发生ARDS 的多因素Logistic 回归分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of ARDS occurring in cIAI patients

2.3 显性DIC 评分及SOFA 与cIAI 患者继发ARDS 的ROC 曲线分析 ROC 曲线分析结果显示，显性DIC 评分和SOFA 评分均可预测cIAI 患者继发ARDS 的风险（P＜0.05），其中显性DIC 评分的曲线下面积（AUC）为0.675，最佳截断值2.5（灵敏度60.0%，特异度75.5%）。SOFA 的AUC 为0.873，最佳截断值4.5（灵敏度80%，特异度79.6%），并且，当两者联合预测时，AUC 为0.920（95%CI：0.860~0.970，P＜0.001），优于任何单一指标对cIAI 患者继发ARDS 的预测作用（图1，表4）。

表4 各危险因素对cIAI 继发ARDS 的预测价值Tab 4 Predictive value of each risk factor for cIAI secondary to ARDS

图1 显性DIC 评分及SOFA 与cIAI 患者继发ARDS 的ROC 曲线分析Fig 1 ROC curves of the predicted effects of the SOFA score and overt DIC score and cIAI patients secondary to ARDS

2.5 生存组和死亡组的临床资料比较

2.5.1 生存组和死亡组基线资料比较 两组患者性别、吸烟史、饮酒史、感染部位、WBC、CT、Lac、24 h液体平衡量、显性DIC 评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；与生存组相比，死亡组患者年龄更大，且ALB 和PLT 低于生存组，SOFA 高于生存组（均P＜0.05），见表5、6。

表5 生存组和死亡组基线资料比较[M(IQR)，n(%)]Tab 5 Comparation of general data for the survival and nonsurvival groups[M(IQR)，n(%)]

表6 生存组和死亡组生物标志物的比较[M（IQR）]Tab 6 Comparation of biomarkers in the survival and non -survival groups[M（IQR）]

注：WBC：白细胞；PLT：血小板；ALB：白蛋白；Lac：乳酸；PCT：降钙素原；SOFA：序贯器官衰竭评分；DIC：弥散性血管内凝血

2.5.2 cIAI 患者死亡的多因素Logistic 回归分析 纳入年龄、ALB、PLT、SOFA 等构建多因素Logistic 回归方程。结果发现，ALB 越低，死亡发生的风险越高；SOFA 增加，死亡发生的风险越高，说明ALB 和SOFA 评分均为cIAI 患者发生死亡的独立危险因素。同时SOFA 评分的OR 较ALB 高，说明相对ALB，SOFA 对死亡结局的影响更大（表7）。

表7 影响复杂性腹腔感染患者预后的多因素Logistic 回归分析Tab 7 Multivariate Logistic regression analysis about the prognosis of patients with cIAI

2.5.3 ALB 及SOFA 与cIAI 患者继发死亡的ROC曲线分析 ROC 曲线分析结果显示，ALB 和SOFA均可预测cIAI 患者继发死亡的风险（P＜0.05），其中ALB 的AUC 为0.752，最佳截断值38.61（灵敏度93.3%，特异度50%）。SOFA 的AUC 为0.830，最佳截断值3.5（灵敏度86.7%，特异度65.2%），并且，当两者联合预测时，AUC 为0.864（95%CI 0.80~0.93，P＜0.001），优于任何单一指标对cIAI 患者继发死亡的预测作用（图2）。

图2 血清ALB 及SOFA 与cIAI 患者预后的ROC 曲线分析Fig 2 ROC curves of the predicted effects of the ALB and SOFA and prognosis of cIAI patients

表8 各危险因素对cIAI 发生死亡的预测价值Tab 8 The prediction effect of the SOFA score and ALB

3 讨论

cIAI 通常表现为局限性或弥漫性腹膜炎，严重cIAI 产生大量炎症因子，易并发脓毒症和多器官功能障碍，甚至导致死亡。既往报道cIAI 患者继发ARDS 的发病率为53.4%[8]。本研究124 例cIAI 患者ARDS 发病率为48.4%（60/124），与既往报道相当；cIAI 患者并发ARDS 可能涉及以下几种机制：（1）肝功能损害和肠黏膜屏障破坏导致肠源性内毒素移位，大量炎症因子生成，破坏肺毛细血管-内皮屏障。（2）腹内压增高引发膈肌上移、肺实质受压，导致肺容积减少、顺应性降低、肺不张，肺部感染几率增加。（3）静脉回心血量减少，重要器官灌注不足[9]。（4）腹部原发病灶和手术切口的疼痛、各种引流管、镇静镇痛药物、营养状况不佳等，引起呼吸肌无力，影响排痰，促进ARDS 的发生[10]。既往研究表明，ICU 中肺外源性ARDS 患者死亡率约为45.2%[11]。本研究中cIAI 继发ARDS 患者死亡率为71.7%（43/60），提示cIAI 合并ARDS 预后更差，因而对ARDS的早期识别至关重要。

本研究发现，SOFA 和显性DIC 评分是cIAI 合并ARDS 的独立危险因素。SOFA 是用于描述危重患者并发器官功能障碍的工具，亦可用于预测与器官功能障碍/衰竭相关的预后情况[6]。SOFA 评分是诊断Sepsis3.0 的核心要素，SOFA 评分越高，感染程度越重，脓毒症发生率越高。本研究显示，ARDS 组脓毒症发生率高于非ARDS 组，证明感染是ARDS 发生的核心机制。本课题组前期研究发现，重症感染患者会发生凝血系统紊乱[12]。许多证据表明，ARDS 时机体处于高凝状态，促凝和抗凝反应失衡与ARDS 发生互为因果，肺血管内皮细胞损伤后，大量凝血酶的形成激活凝血级联反应，产生的纤维蛋白广泛沉积于间质和肺泡，生成大量微血栓[13]，诱导DIC 的发生。国外研究亦发现，脓毒症相关DIC 属于纤溶抑制型，即与高度活化的凝血反应相比，机体的纤溶过程只有轻微激活，因而器官功能障碍主要由于微循环栓塞而并非出血所致[14]。凝血与炎症因而被公认为是脓毒症相关器官功能障碍的两大驱动因素，脓毒症的进展伴随DIC 发病率的增高。有研究表明，DIC 评分是COVID-19 感染患者发生ARDS 的独立危险因素，并和死亡率相关[15]，提示微血栓在ARDS 发生、发展中的作用。ISTH 显性DIC 评分于2001 年提出，应用常规实验室检测指标评估患者凝血功能，旨在更准确地定义DIC 相关的诊断参数，它和JAAM 的DIC 诊断标准最大区别在于，后者不能很好识别DIC 的失代偿阶段[16]。Bakhtiari 等[17]研究表明，显性DIC 评分增高与患者28 d 死亡率密切相关，其诊断灵敏度和特异度分别为91%和97%除此之外，Dhainaut 等[18]研究也提示，显性DIC 评分可以区分对活化蛋白C 的治疗有较好反应性的、具有高危死亡风险的严重脓毒症患者。这些研究均证明该指标具有良好的应用价值。本研究中cIAI 继发ARDS 患者的显性DIC 评分与对照组相比，差异具有统计学意义，多因素回归分析表明显性DIC 评分是cIAI 患者继发ARDS 的独立危险因素，可能是cIAI 患者因感染导致血液高凝，诱导ARDS 的形成。ROC 曲线分析结果显示，显性DIC 评分和SOFA 均可预测cIAI 患者继发ARDS 的风险，二者联测预测ARDS 的AUC 高达0.901，具有很好的预测价值。以上研究提示应及时进行SOFA 和DIC 评分，对高危个体及时启动肺保护策略[10]。

严重的cIAI 患者可进展为脓毒症/脓毒性休克，有研究发现，腹腔脓毒症死亡率约为9.2%[19]，本研究中cIAI 患者死亡率为41.1%（51/124），高于文献记载，提示cIAI 病情复杂，容易继发器官功能损伤。本研究中死亡组患脓毒症比例为74.5%（38/51），生存组患脓毒症比例为29%（21/73），具有明显差异。Raith 等[20]研究发现，对进入ICU 的疑似感染患者，SOFA 增高≥2 分对死亡率具有较好的预测价值。本研究Logistic 回归分析发现，SOFA 是影响cIAI预后的独立危险因素，说明SOFA 越高，患者死亡风险越大。本研究中生存组和死亡组患者ALB 水平的差异具有统计学意义表明，全身炎症存在时由于肝脏优先合成急性期反应蛋白及炎症介质[18]，其合成ALB 水平可降至正常状态的30%~50%，同时伴有毛细血管渗漏[21]。脓毒症患者输注胶体液有助于维持血管渗透压，可避免因血容量不足加剧组织缺氧和器官功能损伤。ALB 还具有抗氧化活性，和晶体相比更不易造成肾损伤[22]，ALB 的输注还有助于维护内皮细胞表面糖萼层，减轻炎症，改善肺泡-毛细血管屏障的通透性[23]。课题组前期研究发现，脓毒症并发ARDS 患者肺血管内皮屏障破坏，血清ALB 水平降低[24-25]。动物实验也发现脓毒症肺血管内皮屏障的破坏[25]。Delaney 等[26]发现，使用ALB 进行液体复苏能降低脓毒症患者的死亡率。此外，有研究表明，低ALB 血症与预后不良有关，如危重患者并发症增加、短期和长期生存率降低。荟萃分析显示，ALB 可作为评估急症患者预后的指标，血清ALB 浓度降低10 g/L 与死亡率增加137%、住院时长增加71%有关[27]。Pan 等[28]发现，ALB 水平是影响腹腔感染患者预后的独立危险因素。本研究Logistic 回归分析亦显示，血清ALB 水平降低是cIAI 患者发生死亡的独立危险因素，说明血清ALB 水平较低的患者，器官功能障碍的严重程度更高，联合SOFA 和ALB 的AUC 高于单一的SOFA 或ALB 水平，提示SOFA 联合ALB 水平的检测对cIAI 患者的预后具有一定预测价值。

综上所述，本研究发现SOFA 和显性DIC 评分联合检测对于cIAI 患者是否继发ARDS 具有一定预测价值；在临床工作中应关注cIAI 患者危重程度，改善凝血紊乱，及时进行ALB 输注。由于本研究是单中心研究，受限于样本量和部分数据的缺失，具有一定局限性，今后可开展多中心、样本量较大的临床研究证实结果的可靠性。