医院获得性肺炎患者碳青霉烯类药物的用药频度与鲍曼不动杆菌的耐药性研究

张良东,郭连胜,沈洪丽,沈红瑞,张 梅

1.沧州市中心医院感染内二科,沧州 061000;2.沧州市传染病医院检验科,沧州 061000;3.沧州市中心医院重症医学科,沧州 061000;4.沧州市人民医院急诊科,沧州 061000;5.沧州市传染病医院肝病六科,沧州 061000

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii,AB)是一种能长期存活的革兰阴性杆菌,极易造成重症加强护理病房(ICU)患者的感染,同时由于该病原菌抵抗力较强,常规消毒不彻底而易增加有创伤或抵抗力弱的患者细菌感染的概率[1]。研究发现,医院内感染AB最易感染的部位是肺部,是医院获得性肺炎发生的主要致病菌之一[2]。碳青霉烯类药物作为一类毒性低及对β-内酰胺酶稳定的抗菌药物,其抗菌活性极强,往往是治疗细菌感染的首选药物[3]。但由于亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物广泛及不规范使用现象的存在,导致AB的耐药率每年都在增加,尤其是耐碳青霉烯类AB的出现,使治疗难度越来越大[4-6]。本研究汇总分析河北省某三甲医院ICU医院获得性肺炎AB感染的情况,计算碳青霉烯类药物的用药频度(DDDs)值,并分析其与AB耐药率的关系,为规范碳青霉烯类药物的使用及控制耐药菌的产生提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2010年1月1日～2018年12月31日河北省某三甲医院收治的2 700例ICU医院获得性肺炎患者的病例资料,患者病例资料均完整,其中男性1 482例,女性1 218例,年龄为35～85岁,平均(61.27±18.58) 岁。医院获得性肺炎诊断标准[7]:临床诊断中出现以下2项或3项者,即可诊断为医院获得性肺炎:(1)体温在38 ℃以上;(2)白细胞数量异常;(3)有脓痰现象。

1.2 方法

1.2.1菌株来源 AB分离自2 700例ICU医院获得性肺炎患者送检的标本,主要为纤维支气管镜灌洗液、痰标本,每例患者分离出的重复菌株仅分析第一株菌株,其余的剔除。

1.2.2菌株鉴定和药敏试验 AB鉴定使用VITEK 2 Compact System型全自动微生物鉴定系统(法国梅里埃公司)及其配套鉴定卡,操作步骤参照《全国临床检验操作规程》第4版[8],质控菌株为购自卫生部临床检验中心的大肠埃希菌ATCC25922。依据2019年美国临床和实验室标准化协会(CLSI)中药敏折点标准及最小抑菌浓度法,评估AB对碳青霉烯类药物的敏感、耐药和中介情况。

1.2.3碳青霉烯类药物的品种 碳青霉烯类药物主要为注射用亚胺培南/西司他丁(深圳市海滨制药有限公司,规格:1.0 g)和注射用美罗培南(海口市制药厂有限公司,批准文号:国药准字H20093397,规格:0.5 g)。

1.2.4碳青霉烯类药物的DDDs 用医院信息系统汇总河北省某三甲医院2010年1月1日～2018年12月31日ICU医院获得性肺炎患者注射用亚胺培南/西司他丁、美罗培南的季度或年使用量,并根据世界卫生组织推荐的限定日剂量(DDD),计算DDDs。DDDs=某抗菌药物季度或年使用量÷该药DDD。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 AB分离情况

2010～2018年2 700例ICU医院获得性肺炎患者总分离菌株为3 943株,分离率呈逐年升高趋势。见表1。

表1 AB分离情况

2.2 AB对亚胺培南/西司他丁的耐药性

2010～2018年AB对注射用亚胺培南/西司他丁的耐药率呈升高趋势,敏感率呈下降趋势,中介率呈无规律变化。每年的第4季度至下一年的第1季度(如2010年的第4季度至2011年的第1季度)AB的耐药率均会出现一个小高峰。见表2。

表2 AB对亚胺培南/西司他丁的耐药性

2.3 AB对美罗培南的耐药性

2010～2018年AB对注射用美罗培南的耐药率呈升高趋势,敏感率呈下降趋势,中介率呈无规律变化。每年的第4季度至下一年的第1季度,AB对注射用美罗培南的耐药率均会出现一个小高峰。见表3。

表3 AB对美罗培南的耐药性

2.4 DDDs值情况

2010～2018年ICU医院获得性肺炎患者注射用亚胺培南/西司他丁、美罗培南的DDDs值均呈逐年上升趋势。见表4。

表4 DDDs值情况

2.5 DDDs值与AB耐药率的相关性

注射用亚胺培南/西司他丁的DDDs值和美罗培南的DDDs值均与ICU医院获得性肺炎患者AB的耐药率呈正相关(r=0.461,r=0.587,P<0.05)。

3 讨论

近年来,AB的临床分离率越来越高,主要分布于ICU[9]。蒙光义等[10]研究报道,2012～2016年医院住院区AB的分离率分别为6.78%、10.22%、13.91%、13.94%、14.16%,呈逐年升高趋势。本研究通过分析连续9年河北省某三甲医院ICU医院获得性肺炎AB的分离率发现,由2010年的5.59%增加至2018年的14.13%,呈逐年增加趋势,与蒙光义等[10]的研究结果相似,提示AB已成为河北省某三甲医院ICU医院获得性肺炎的重要病原菌之一。张慧等[11]研究发现,2015～2018年其所在医院的AB分离率无差异性,且2018的分离率有所降低,本研究结果与其不一致,考虑可能与地区差异性有关。由于AB具有多重和交叉耐药的特点,其抗感染治疗的难度相对较大,因此临床需高度重视抗菌药物的选择及合理应用。

AB耐药性的产生与碳青霉烯产生、外排泵活性增强、整合子机制、外膜蛋白和青霉素结合蛋白位点的改变等有关,其中碳青霉烯产生是最主要的原因[12-14]。碳青霉烯类抗生素对AB等革兰阴性杆菌敏感,抗菌活性强,可通过干扰细菌细胞壁合成致细菌死亡,在严重细菌感染治疗中发挥重要作用,临床常用的有亚胺培南和美罗培南[15-16]。亚胺培南抗菌作用强,但其单一使用时80%左右可被肾辅酶Ⅰ分解并破坏,而西司他丁作为肾辅酶Ⅰ的抑制剂,联合应用可使亚胺培南在肾脏的作用最大化,且能减轻肾毒性,因此临床上常将两者联合使用[17]。本研究2010～2018年耐药性分析结果发现,AB对注射用亚胺培南/西司他丁的耐药率呈逐年增高趋势,敏感率呈逐年下降趋势,其中2014～2018年的耐药率均超过50.00%,依次为54.90%、56.14%、59.18%、65.22%、69.23%,且与注射用亚胺培南/西司他丁的DDDs值呈正相关,与蒙光义等[10]的研究结果类似,提示对于注射用亚胺培南/西司他丁,临床应加强规范管理以及合理使用,从而控制或最大限度地降低AB对该药的耐药率。

美罗培南是可供注射用的人工合成抗生素,可作为治疗医院获得性肺炎等院内重症感染的首选药物[18]。本研究结果显示,2010～2018年AB对注射用美罗培南的耐药率呈升高趋势,敏感率呈下降趋势,其中2014～2018年AB对注射用美罗培南的耐药率均超过50.00%,分别为58.82%、61.40%、65.31%、69.57%、75.00%,且与注射用美罗培南的DDDs值呈正相关,与冯锐等[19]的研究结果相似。因此,建议治疗ICU医院获得性肺炎时需严格掌握适应证,科学、规范使用注射用美罗培南,尽可能延长该药物的使用寿命。邓杰伦等[20]研究发现,AB对亚胺培南的耐药率具有季节性,其中每年的第1季度对亚胺培南的耐药率最高,第2、第3季度相对较低,第4季度又开始升高,至下一年的第1季度对亚胺培南的耐药率达高峰。本研究折线图分析发现,每年的第4季度至下一年的第1季度,AB对注射用亚胺培南/西司他丁、美罗培南的耐药率均会出现一个小高峰,与邓杰伦等[20]的研究结果相似,考虑可能与冬春交替时期人体免疫力较低有关[21]。因此,建议在每年的冬春交替时期,应重视并密切关注AB对注射用亚胺培南/西司他丁、美罗培南的耐药情况,以指导临床合理用药。

综上所述,DDDs值(注射用亚胺培南/西司他丁、美罗培南)越大,ICU医院获得性肺炎患者AB耐药率可能越高,因此临床在注射此类药物时,应首先了解AB耐药率的规律,以防止或减少耐药菌的产生,延长使用年限。