锥形束CT引导下VMAT-SBRT治疗非小细胞肺癌肺部寡转移靶区边界和临床疗效及毒副反应

阎华伟 金献测 杨桂强 吴志勤 吴均 林宝钗

[摘要] 目的 探討锥形束CT引导下VMAT-SBRT治疗非小细胞肺癌肺部寡转移的靶区边界和临床疗效及毒副反应。 方法 收集2016年1月至2018年1月温州医科大学附属第一医院放疗中心VMAT-SBRT治疗的NSCLC肺部寡转移患者40例，56个寡转移灶，4DCT定位，55 Gy/5次，VMAT-SBRT隔天照射;每次治疗前CBCT获取校准前摆位误差，在线校正后再次CBCT获取校正后误差，SPSS 19.0统计分析校正前后误差，由扩边公式Mptv=2.5Σ+0.7δ计算临床靶区到计划靶区的外放边界。治疗结束后1、3、6、12、24个月和36个月复查增强CT，用实体瘤评价标准RECIST1.1评价疗效，用Kaplan-Meier法进行局部控制及生存分析，用RTOG的放射损伤标准评定急慢性毒副反应。 结果 CBCT校正前后X、Y、Z方向靶区外扩边界，校正前：0.51 cm、0.65 cm、0.57 cm;校正后：0.24 cm、0.38 cm、0.27 cm。随访6～42个月，CR 22.5%、PR 60.0%、SD 10.0%和PD 7.5%，CR+PR 82.5%;1、2、3年的LC率为95%、84%和73%，1年、2年、3年的OS率为85%、68%、45%。放疗后急慢性毒副反应为放射性肺炎、放射性食管炎、放射性纤维化，均为0～2级，无3级及以上反应。 结论 CBCT引导下靶区外扩边界明显缩小，VMAT-SBRT治疗NSCLC肺部寡转移毒副反应小，局部控制率和生存率高，疗效显著，是一种安全可靠的治疗方式。

[关键词] 非小细胞肺癌;CBCT;SBRT;容积弧形旋转放疗

[中图分类号] R445          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）10-0134-05

[Abstract] Objective To investigate the target area margin， clinical efficacy and toxicity of cone-beam CT VMAT-SBRT in the treatment of non-small cell lung cancer with lung oligometastasis. Methods Forty patients with NSCLC with lung oligometastasis treated with VMAT-SBRT in Radiotherapy Centre， the 1st Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2016 to January 2018 were selected. There were 56 oligometastases. The 4DCT localization was conducted with 55 Gy/5 times， and VMAT-SBRT irradiation was conducted every other day. CBCT was used to obtain the pre-calibration setup error before every treatment and the post-calibration error after online calibration. SPSS 19.0 was used to analyze the error before and after calibration. The expansion formula Mptv=2.5Σ+0.7δ was applied to calculate the margin from clinical target area to planned target area. Reexaminations of enhanced CT were conducted at 1，3，6，12，24 and 36 months after the end of treatment.The efficacy evaluation standard of solid tumor RECIST1.1 was used to evaluate the efficacy.The Kaplan-Meier method was used for local control and survival analysis. The RTOG radiation injury criteria were used to assess acute and chronic toxicity. Results The margin of target area in the X，Y， and Z directions were expanded before and after CBCT calibration.The margin before calibration were 0.51 cm， 0.65 cm and 0.57 cm.The margin after calibration were 0.24 cm， 0.38 cm and 0.27 cm. At follow-up 6 to 42 months，CR was 22.5%， PR was 60.0%，SD was 10.0%，PD was 7.5%， and CR+PR was 82.5%. The LC rates at 1，2 and 3 years were 95%， 84% and 73%. The OS rates at 1， 2 and 3 years were 85%， 68% and 45%. The acute and chronic toxic and side effects after radiotherapy were radiation pneumonia，radiation esophagitis， and radiofibrosis，all of which were of grade 0-2.There were no events of grade 3 and above. Conclusion CBCT significantly reduces the margin of target area. VMAT-SBRT has small side effects， high local control rate and survival rate， and significant efficacy in the treatment of NSCLC with lung oligometastasis. It is a safe and reliable treatment method.

[Key words] Non-small cell lung cancer; CBCT; SBRT; Volumetric arc rotation radiotherapy

肺癌是我国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%左右，肺转移是NSCLC常见的表现[1]。1995年Hellman与Weichselbaum[2]提出了“寡转移”（oliogom-etastase）的概念，发生有限部位和数量的转移，存在于局限性原发灶与广泛性转移的过渡阶段，尚不具备全身播散的倾向。研究中对转移灶≤ 5个即定义为寡转移。寡转移通过立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）获得潜在治愈的可能，达到与手术媲美的程度。弧形调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是一种放疗新技术，在360°范围内单弧或多弧旋转治疗，时间比传统调强缩短[3]，在早期NSCLC治疗中取得不错的局部控制（local control，LC）率和生存（overall survival，OS）率。本研究探讨锥形束CT（cone-beam computed tomography，CBCT）引导下VMAT-SBRT治疗NSCLC肺部寡转移靶区边界和临床疗效及毒副反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2018年1月温州医科大学附属第一医院放疗中心VMAT-SBRT治疗的NSCLC肺部寡转移患者40例。其中男27例，女13例，年龄45～81岁，中位年龄63岁，每例患者寡转移灶≤3个，直径≤5 cm，共计56个寡转移灶，病理证实是NSCLC肺部寡转移，卡氏（karnofsky performance status，KPS）评分≥80分。

1.2 方法

4DCT定位：用真空负压垫、SBRT体架和飞利浦Birlliance4D CT定位，腹部加压带控制呼吸，以3 mm肺部增强CT扫描，呼吸时相融合技术扫描10个呼吸时相，重建最大密度投影图像和平均密度投影图像，图像传到monaco计划系统上。靶区勾画与计划设计：融合4DCT定位图像和MRI或PET图像，由多年SBRT经验的医生勾画肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）、临床靶区（clinical target volume，CTV）和危及器官（organs at risk，OAR），在4DCT各个时相勾画GTV合成内靶区（internal target volume，ITV），在各个方向外放5 mm形成计划靶区（plan target volume，PTV），由资深物理师制定正反双弧VMAT-SBRT计划，要求至少95%的等剂量线包绕整个PTV，处方剂量DT55 Gy/5 f，PTV外接受105%处方剂量的正常组织体积<PTV15%;OAR剂量限值：脊髓Dmax<25 Gy;食管Dmax<30 Gy;心脏Dmax<45 Gy，V30<30 Gy，审核后把计划传至Elekta加速器的XVI验证系统和MOSAIQ工作站上。误差数据获取：每次治疗前CBCT扫描，CBCT图像和计划图像在线配准，得到X（左右）、Y（头脚）、Z（腹背）方向误差，六维床在线校正后第二次CBCT得出校正后误差，按照55 Gy/5次剂量分割模式行VMAT-SBRT隔天治疗。

1.3 观察指标及评价标准

误差分析及靶区边界：统计分析CBCT校正前后误差，误差用均值±标准差（x±s）表示，所有病例的平均误差的标准差是系统摆位误差，用Σ表示，所有病例的标准差的平方根就是随机误差，用δ表示[4]，根据Van等[5]提供的扩边公式Mptv=2.5Σ+0.7σ计算校正前后CTV到PTV外扩边界。治疗后1、3、6、12、24和36个月复查增强CT，采用实体瘤评价标准RECIST1.1（response evaluation criteria in solid tumors）评价疗效，完全缓解（complete remission，CR）：靶病灶消失;部分缓解 （partial remission，PR）：靶病灶最大徑之和缩小>30%;病灶稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR或增大未达PD;疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大径之和至少增加>20%或出现新病灶;用CR+PR表示有效率。Kaplan-Meier法进行局部控制及生存分析，用肿瘤放疗协作组RTOG（radiation therapy oncology group）放射损伤标准评定放疗后急慢性毒副反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学方法分析数据，CBCT校正前后误差，Kaplan-Meier法进行局部控制及生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 40例SBRT寡转移CBCT校正前后误差数据及靶区外扩边界

40例患者均顺利完成治疗，SPSS19.0分析校正前后误差数据，由扩边公式计算CBCT校正前后X、Y、Z方向CTV到PTV的外扩边界，校正前：0.51 cm、0.65 cm、0.57 cm;校正后：0.24 cm、0.38 cm、0.27 cm。见表1。

2.2 VMAT-SBRT治疗后随访情况

VMAT-SBRT治疗后随访6～42个月，随访率为100.0%，RECIST1.1评价疗效：CR 22.5%（9/40），PR 60%（24/40），SD 10.0%（4/40），PD 7.5%（3/40），CR+PR为82.5%（33/40）;Kaplan-Meier法进行局部控制及生存分析，1、2、3年的LC率分别为95%、84%、73%。见图1。1年、2年、3年的OS率分别为85%、68%、45%。见图2。

2.3 40例寡转移患者SBRT治疗后毒副反应

SBRT放疗后急慢性毒副反应主要为放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）、放射性食管炎、骨髓抑制、胸壁疼痛、放射性纤维化等，本研究中40例患者56个寡转移SBRT后3个月内早期反应中1级放射性肺炎为15.0%（6/40），2级放射性肺炎为7.5%（3/40），1级放射性食管炎为5.0%（2/40）。4～6个月晚期反应中1级放射性肺炎为20.0%（8/40），2级放射性肺炎为10.0%（4/40），1级放射性食管炎为7.5%（3/40）;无3级及以上毒副反应。见表2。

3 讨论

6个月后晚期放射损伤主要表现为局部放射性肺炎向肺纤维化转化，药物干预和治疗后基本稳定，未发现2级以上肺纤维化，均未引起明显临床症状，这和董百强等[6]的报道相似。随着放疗技术的发展，IGRT、VMAT、SBRT等新技术逐渐应用于临床成为精确放疗的主流。寡转移由于病灶局限，若在广泛转移之前进行局部放射治疗，具有潜在治愈的可能性，有研究表明非小细胞肺癌寡转移的患者去除转移灶后可长期生存，SBRT可显著改善NSCLC寡转移的LC率和OS率，甚至高达到90%左右[7-8]。多项回顾性研究显示，肺癌寡转移的2年LC 77%～89%，2年的OS 53.7%～73%[9-10]。

本研究中40例患者56个寡转移灶，孤立转移灶25位，2个转移灶14位，3个转移灶1位，统计分析校正前后误差计算三维方向CTV到PTV外扩边界，校正前：0.51 cm、0.65 cm、0.57 cm;校正后减小为0.24 cm、0.38 cm、0.27 cm。头脚方向外扩边界较左右、腹背方向稍偏大，CBCT在线校正后靶区外扩边界明显缩小，减少了由呼吸动度、摆位误差等影响，实现VMAT-SBRT精准治疗;采用双弧VMAT技术，也大大节约治疗时间，提高放疗效率。研究结果为本中心NSCLC肺部寡转移SBRT靶区外扩边界作出指导：左右方向0.24 cm，头脚方向0.38 cm，腹背方向0.27 cm。

采用55 Gy/5次隔天治疗的剂量分割模式，根据BED=nd[1+d/（α/β）]计算等效生物剂量BED达到115 Gy。放射生物学认为SBRT短疗程大剂量能够抑制肿瘤细胞的加速再增殖，有助于提高局部控制率和生存率，本研究56例寡转移放疗后有效率82.5%;1、2、3年的LC率分别为95%、84%和73%，OS率分别为85%、68%、45%，中位生存31个月。书阿克·努尔江等[11]报道SBRT治疗104例肺寡转移，1、2、3年的LC年分别为86.6%、75.9%、72.3%，OS年分别为75.9%、53.2%、43.5%，中位OS为26.6个月。胡小龙等[12]对43例寡转移立体定向放疗，中位随访时间36个月，有效率为86%，1、2、3年OS率分别为74%、70%、51%，中位OS为48个月。Baschnagel等[13]对32 例肺转移瘤行SBRT，中位随访27.6个月，1、2、3 年LC和OS分别为97%、83%、76%和92%、85%、63%，中位总生存时间40个月，未观察到3级以上放射性肺炎、胸壁疼痛和肋骨骨折等毒副反应;这与本中心VMAT-SBRT治疗40例NSCLC肺部寡转移的研究结果类似。近年来，肺寡转移瘤行SBRT的文献报道，总中位OS为13～34个月，1、2、5年OS率为80%、50%～70%、20%～30%，与手术切除的2年、5年OS率相近[14]。Siva等[15]报道立体定向放疗肺内寡转移，2年LC率为及OS率为为77.9%和53.7%，3 级以上毒副反应发生率仅为4%。徐裕金等[16]采用SBRT治疗肺癌寡转移9例，中位随访8.8个月，LC率为88.9%，1年OS率为100%。一项前瞻性研究入组47例NSCLC寡转移患者SBRT 30～60 Gy/2～8 F安全可耐受，提高局部控制率并延长PFS 5.4个月[17]。Kawamata[18]对43例NSCLC患者切除术后31例寡转移行SBRT局部治疗后延长11.0个月，5年OS率为81.5%。

肺损伤是肺部SBRT常见并发症，有早期的放射性肺炎和晚期的放射性纤维化，肺损伤与照射的剂量和体积相关，精确定位和个体化靶区构建是提高腫瘤放疗疗效和降低放射性损伤的重要保证[19]。Verma等[20]对89例NSCLC行SBRT治疗中发现隔天放疗可明显减少并发症的发生。本中心采用4DCT定位，CBCT在线校准保证了治疗的精度。40例患者3个月内6例出现1级RP，3例2级RP;3～6个月8例1级RP，4例2级RP，6个月内2级RP 7例，发生率为17.5%，略高于先前研究[21-22]，但均无3级及以上毒副反应，充分体现SBRT毒副反应小的特点。6个月后晚期放射损伤主要表现为局部放射性肺炎向纤维化转化，进行相关干预和治疗后基本稳定，均未引起明显咳嗽、气短等临床症状。

SBRT是近年来发展起来的新型放疗技术，从放射生物学角度SBRT采用高剂量低分次模式可以在短时间完成治疗，加速抑制肿瘤细胞的再增殖，大大提高局部控制率和生存率[23]。国内外研究人员多采用Cyberknife、伽马刀、X刀、IMRT-SBRT等治疗寡转移，本研究采用VMAT-SBRT治疗NSCLC肺部寡转移。入组40例患者56例寡转移灶，随访时间之前3年，为本中心NSCLC肺部寡转移的SBRT治疗提供理论和技术依据。锥形束CT引导下VMAT-SBRT治疗非小细胞肺癌肺部寡转移局部控制率和生存率高，毒副反应轻，疗效显著，是一种安全有效的治疗方法。

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（收稿日期：2021-03-05）