活血利水通腑方辅助治疗在自发性脑出血灶周水肿中的应用效果及对相关因子的影响

刘 冰，石 铁，李占成

自发性脑出血(spontaneous cerebral hemorrhage， SICH)是临床常见严重神经系统疾病。据统计，国内脑出血发病率占所有脑卒中的20%～30%[1]。脑水肿是SICH主要病理生理过程之一，是导致病情加剧、预后不良风险增加的主要原因[2]。现代医学常规治疗多采用甘露醇脱水，但会产生较多不良反应，从而导致应用受限[3]。SICH属于中医学的“中风”范畴，痰热腑实证较多[4]。活血利水通腑方是一种以星蒌承气汤合用活血利水中药组成的方剂，具有化痰通腑、活血利水之效。基于此，本研究尝试探究活血利水通腑方辅助常规治疗SICH灶周水肿的效果及对相关因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2018年1月—2020年9月SICH灶周水肿86例作为研究对象，按照治疗方法分为观察组和对照组各43例。2组性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2病例选择标准 纳入标准：均经颅脑CT、MRI检查证实存在脑出血病灶、伴有灶周水肿，西医符合《脑出血后脑水肿管理专家共识》中相关诊断标准[5]；中医符合《中风病诊断与疗效评定标准》诊断标准及痰热腑实证标准[6]；均不具备手术指征或患者及家属自愿选择保守治疗。排除标准：脑出血破入脑室者；属于继发性脑出血者；入院后48 h内病情急剧加重者；属于动脉瘤破裂、血管畸形破裂等其他原因而致的脑出血者；存在血液系统疾病者；对本研究相关药物过敏或存在禁忌者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组：采取常规治疗，给予营养支持、抗感染、保护胃黏膜、护脑、降低颅内压、保持呼吸道通畅、严格控制血压等对症治疗，20%甘露醇250 ml静脉滴注，3/d；保持绝对卧床休息，严密监测患者生命体征。

1.3.2观察组：在对照组基础上，给予活血利水通腑方：组方包括星蒌承气汤与活血利水中药。其中星蒌承气汤组方：胆南星10 g、瓜蒌10 g、芒硝5 g、大黄5 g；活血利水中药：三七粉4 g、泽泻15 g、桃仁10 g、水蛭3 g、川牛膝15 g、车前子10 g、益母草15 g、白薇15 g、竹茹15 g、栀子15 g、茯苓10 g、郁金10 g、生白术15 g、花蕊石20 g。星蒌承气汤与活血利水中药分开煎煮，1剂均煎煮200 ml，星蒌承气汤据患者每日大便次数给药，保持大便每天2次；若大便溏稀，则不给予星蒌承气汤；活血利水中药每次100 ml，早晚温服。2组均治疗7 d。

1.4观察指标

1.4.1临床效果：显效为脑出血病灶、脑水肿体积、脑水肿扰动系数减小幅度>50%；有效为脑出血病灶、脑水肿体积、脑水肿扰动系数减小幅度20%～50%；无效为未达到上述标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2脑水肿情况：2组均于治疗前、治疗7 d后检测脑水肿情况。方法：行头颅CT检查，测量血肿体积、水肿体积，血肿体积=各层面血肿面积之和×层厚，水肿体积=各层面水肿面积之和×层厚；采用无创动态监测仪给予低频电流，出现特定脑边界电位，当脑水肿出现，监测仪会自动显示脑水肿扰动系数。

1.4.3血清水肿标志物：2组于治疗前、治疗7 d后采集清晨空腹静脉血4 ml，离心处理，3000 r/min，10 min，取上清液，保存于-70 ℃条件，待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清血红素氧合酶-1(HO-1)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9水平。

1.4.4脑脊液蛋白酶激活受体-1(PAR-1)、水通道蛋白-4(AQP-4)水平：2组于治疗前、治疗7 d后采集脑脊液，提取RNA，由紫外分光光度法测定其纯度和浓度，计算总RNA浓度，将mRNA反转录成cDNA，在ABI PRISM 7300荧光定量PCR仪上采用实时定量PCR检测，每个样本重复3次，取平均值为Ct值，采用相对定量2-ΔΔCt法计算脑脊液PAR-1、AQP-4表达水平。

1.4.5美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分：2组于治疗前、治疗7 d后采用NIHSS评分评估神经功能缺损程度。

1.4.6应激性溃疡发生情况：应激性溃疡判定标准为在治疗期间突然发生上消化道出血或腹膜炎症状、急性绞痛等，且实验室检查显示血细胞比容、血红蛋白下降，大便隐血试验阳性，纤维胃镜检查显示胃近段黏膜有糜烂和溃疡形成。

2 结果

2.1临床疗效 观察组显效20例、有效19例、无效4例，总有效率为90.70%；对照组显效15例、有效17例、无效11例，总有效率为74.42%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2水肿情况比较 治疗7 d后，2组血肿体积、水肿体积、脑水肿扰动系数较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 不同方法治疗自发性脑出血灶周水肿2组治疗前后水肿情况比较

2.3治疗前后血清水肿标志物比较 2组治疗7 d后血清HO-1、MMP-3、MMP-9水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗自发性脑出血灶周水肿2组治疗前后血清水肿标志物比较

2.4脑脊液PAR-1、AQP-4水平比较 治疗7 d后，2组脑脊液PAR-1、AQP-4水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗的自发性脑出血灶周水肿2组治疗前后脑脊液PAR-1、AQP-4水平比较

2.5治疗前后NIHSS、GCS评分比较 治疗7 d后，2组NIHSS评分较治疗前下降，GCS评分较治疗前升高，且观察组优于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗自发性脑出血灶周水肿2组治疗前后NIHSS、GCS评分比较分)

2.6应激性溃疡发生情况 观察组发生应激性溃疡2例(4.65%)，对照组发生应激性溃疡8例(18.60%)。观察组应激性溃疡发生率低于对照组(P<0.05)。2组发生应激性溃疡后均给予积极对症处理后消失。

3 讨论

目前尚未完全明确SICH后灶周水肿的发生机制，普遍认为脑出血后早期主要表现为血管源性脑水肿，后期则可能为细胞毒性脑水肿，严重的脑水肿不仅会导致颅内高压，甚至会形成脑疝，从而增加致残、致死风险。因此，及时准确有效处理脑水肿对降低急性期病死率、致残率，减轻血管周围继发性神经元损伤具有重要意义。甘露醇属于临床常用组织脱水剂，在脑水肿治疗中具有良好效果，但既往临床实践发现单纯应用甘露醇会产生水电解质紊乱、肝肾损害、心律失常等多种不良反应，需联合其他疗法共同治疗，在保证治疗效果前提下减少不良反应[7]。

中医学将SICH纳入“中风”范畴，痰热腑实证主要表现为痰热与腑实并存，在中风急性期痰热腑实不仅是一种病理状态，还是一种致病因素，此阶段若痰热雍盛，风动不止，则病情危重，若痰热渐去，腑气转通，则病情趋于平稳，宜急则治标，用药应“猛而力专”[8]。而在脑出血后脑水肿的基础病理机制在于“血溢脉外-形成血癖-血癖化水-癖水生毒”，需以“治血即以治水”“祛癖血则癖水自消”作为理论基础，将活血利水作为治疗原则[9]。同时，刘晓彤和冯磊[10]将化痰通腑法的经典方星蒌承气汤应用于中风急性期，发现其可减轻脑损害，加快意识与预后改善。本研究发现，观察组总有效率高于对照组，治疗7 d后血肿体积、水肿体积、脑水肿扰动系数低于对照组，说明活血利水通腑方辅助常规治疗SICH灶周水肿能显著提高疗效，加快水肿消退[11]。活血利水方中三七粉、泽泻、桃仁、益母草、花蕊石、郁金具有活血化癖之效；水蛭、川牛膝、车前子、白薇、竹茹、栀子、茯苓、生白术具有清热利水之效，诸药合用共奏活血利水之效[12]。同时，现代药理学研究表明，星蒌承气汤具有通脑络、消水肿作用，活血利水中药具有改善脑部微循环、减轻血肿、消退水肿、改善神经功能等作用[13]。本研究显示，研究组治疗后NIHSS评分低于对照组，GCS评分高于对照组，可见活血利水通腑方辅助常规治疗SICH灶周水肿能促进神经功能恢复，加快疾病转归。

HO-1对脑水肿的作用在动物实验中得到证实，MMP-3、MMP-9在脑出血动物模型继发性脑水肿与神经细胞损伤中亦发挥重要作用。PAR-1属于凝血酶的高亲和力受体，凝血酶可通过PAR-1参与脑出血后脑水肿发生发展。AQP-4蛋白是脑组织中最主要的AQP，在软脑膜所直接接触的胶质细胞上丰富表达，与脑水肿密切相关。本研究结果发现，活血利水通腑方辅助常规治疗SICH灶周水肿能够明显降低血清HO-1、MMP-3、MMP-9和脑脊液PAR-1、AQP-4水平，可能与中西医结合治疗能够从多途径、多靶点共同发挥消退水肿作用有关。本研究还发现，联合治疗后应激性溃疡发生率下降，因活血中药会增加SICH患者胃黏膜血流量，从而改善脑出血后因胃黏膜血流量减少而致的应激性溃疡。

综上，活血利水通腑方辅助治疗SICH灶周水肿能显著提高治疗效果，可能是通过多途径、多靶点促进水肿消退，加快神经功能恢复与疾病转归，且应激性溃疡发生率较低。