红细胞分布宽度变化对脓毒症相关急性肾损伤发生的预测价值

高灵， 张晓光， 李俊， 于荣国， 龚书榕

脓毒症是重症监护病房的常见病，死亡率高[1]。对脓毒症的严重并发症的发生率及死亡率的预测尤为重要。红细胞分布宽度 (red cell distribution width, RDW)是衡量循环中红细胞大小变化的指标，通常作为自动全血细胞计数的一部分进行报告。多种研究表明，RDW可与多种疾病的发生或者预后相关，包括恶性肿瘤、类风湿性疾病、心脑血管疾病等[2]。RDW作为一种极易获得的临床指标，与全身及局部炎症反应相关，被认为是许多疾病和器官功能障碍的预测指标[3-5]。急性肾损伤 (acute kidney injury, AKI)是严重脓毒症常见的并发症，以尿量和血肌酐(serum creatinine， SCr)水平作为诊断标准[6]。有部分患者无法完全恢复肾脏功能，需要长期透析治疗[7]。

目前对于RDW对脓毒症患者并发AKI的发生及疾病预后的预测价值尚无明确的结论。本研究拟探讨脓毒症患者首次诊断时RDW和RDW变化值(ΔRDW)与7 d内AKI发生率、脓毒症患者28 d死亡率的关系，寻找临床上易获取的指标，预测严重脓毒症的并发症及死亡率。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性收集2016年1月—2018年8月笔者医院外科重症监护室(intensive care unit, ICU)159例符合 Sepsis 3.0脓毒症诊断的患者的临床资料。纳入标准：年龄18～80岁，感染或疑似感染，脓毒症相关器官衰竭(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)评分较基线上升≥2分可诊断为脓毒症[1]。排除标准：入院24 h内死亡或者自动出院、入院前已诊断慢性肾脏病5期并维持性肾脏替代治疗、恶性肿瘤晚期主要为血液系统或实体肿瘤出现全身播散及远处转移、血液系统疾病、3个月内有输血史的患者。AKI的诊断和分期参照改善全球肾病预后组织2012年标准[6]，定义为：(1)48 h 内SCr上升≥26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dL)；(2) 7 d内SCr>1.5倍基础SCr；(3)连续6 h 尿量<0.5 mL/(kg·h)。

1.2 方法

1.2.1 数据收集 数据均从笔者医院医渡云医学数据智能平台(版本号2.2)及重症医学专病库(版本号7.5.7)检索。变量在数据收集之前定义，并在收集期间以标准化格式输入。收集基本人口学数据、入住ICU时的生命体征、症状和体征、感染病灶、实验室结果、微生物学检查结果和最终出院状态。

1.2.2 实验室指标测量 收集患者的基础SCr水平(入院前365～7 d的最近1个SCr值，如缺失则以此次就医时的第1个SCr值代替)、性别、年龄、基础疾病[高血压病、冠状动脉粥样硬化心脏病(冠心病)、糖尿病、脑血管疾病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)或肺部疾病]、首发感染部位。首次诊断脓毒症后7 d 内的相关实验室指标。同时计算患者入院7 d内最大RDW与基础RDW的差值，即ΔRDW。

2 结 果

2.1 一般特征分析 共有236例患者因严重脓毒症入住外科ICU，根据纳排标准，排除77例患者，最终159例患者纳入本次研究(图1)。

ICU:重症监护室。图1 患者入组流程图Fig.1 Flow chart of patient enralent

其中74例(46.54%)在7 d内发生AKI；56例(35.22%)死亡(包括院内死亡及自动出院后死亡)。本研究中，常见的基础疾病为高血压病(36.48%)、糖尿病(20.13%)、恶性肿瘤(6.29%)、心脏疾病(3.77%)；常见的感染灶为肺部感染(70.44%)、腹腔感染(45.28%)、泌尿系感染(21.38%)、血液感染(20.75%)。RDW实验室正常范围为11.0%～14.8%，本次纳入观察的样本RDW的中位数为13.60%，ΔRDW的中位数为1.30%。根据基础RDW、ΔRDW中位数对患者进行分组，高基础RDW组定义为≥13.60%，低基础RDW组<13.60%；高ΔRDW组≥1.30%，低ΔRDW组<1.30%。

根据患者是否在7 d内发生AKI，分为AKI组和非AKI组。统计结果提示，AKI组患者死亡率(43.24%)高于非AKI组(28.24%)，差别有统计学意义(P<0.05)。AKI组较非AKI组有更高的SOFA评分、APACHEⅡ评分、降钙素原和血乳酸(blood lactic acid, Lac)水平；AKI组基础SCr和尿素氮水平更高，差别有统计学意义(P<0.05)。AKI组患者罹患更多的基础疾病，其中高血压病、糖尿病比例较高，差别有统计学意义(P<0.05)。本研究统计重症临床常用的肾毒性药物(包括氨基糖苷类抗生素、甘露醇、糖肽类抗生素、利尿剂、造影剂等)，结果提示，AKI组与非AKI组患者入院7 d内应用肾毒性药物比较，差别无统计学意义(P>0.05,表1)。

2.2 入院基础RDW、入院后7 d内ΔRDW与AKI发生率 入院时基础RDW≥13.60% 组患者的AKI发生率较基础RDW <13.60% 组高，但差别无统计学意义(P>0.05)。入院后7 d内ΔRDW ≥1.30% 组患者的AKI发生率较ΔRDW <1.30% 组升高，差别有统计学意义(P<0.05，表2)。通过进一步细化AKI的分级发现，基础RDW与AKI严重程度的比较，差别无统计学意义(P>0.05)；但ΔRDW越高，AKI的程度越严重，差别有统计学意义(P<0.05，表3)。

2.3 脓毒症患者基础RDW、入院后7 d内ΔRDW与其他AKI危险因素的相关性分析 将单因素分析中与AKI相关的危险因素(P<0.05)与本次研究的主要观察值基础RDW纳入相关性分析。结果提示，基础RDW与SCr、降钙素原、APACHEⅡ评分、SOFA评分、Lac相关性不显著。ΔRDW与SCr无相关性，但与降钙素原、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、Lac相关，但相关程度弱(P>0.05，表4)。

表1 两组患者的一般资料、检验指标比较

表中SOFA、入院基础实验室指标、ICU时间为M(QL,QU)。SOFA评分：脓毒症相关器官衰竭评分；APACHEⅡ评分：急性生理与慢性健康状况评分；基础RDW：患者入院后第1次红细胞分布宽度值；PCT：降钙素原；WBC：白细胞计数；D-D：D-二聚体；Lac：血乳酸；SCr：血肌酐；BUN：尿素氮；UC：尿酸；TBIL：总胆红素;ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；肾毒性药物：氨基糖苷类、甘露醇、糖肽类抗生素、利尿剂、造影剂等。

表2 脓毒症患者不同基础RDW和ΔRDW组并发AKI发生率比较

表中数据为n(%)。AKI：急性肾损伤；RDW：红细胞分布宽度；基础RDW：入院后第1次RDW；ΔRDW：入院7 d内最大RDW与基础RDW的差值。

表3 脓毒症患者不同基础RDW和ΔRDW组并发AKI严重程度比较

表中数据为n(%)。AKI：急性肾损伤；RDW：红细胞分布宽度；基础RDW：入院后第1次RDW；ΔRDW：入院7 d内最大RDW与基础RDW的差值。

表4 脓毒症患者基础RDW、ΔRDW与AKI危险因素相关性分析

2.4 脓毒症患者AKI发生的影响因素 以AKI的发生与否为因变量，以单因素分析中P<0.5的指标为自变量，包括RDW、PCT、WBC、D-D、pH值、Lac、ΔRDW，代入多因素 logistic回归方程。根据临床经验及检索文献，可能对AKI的发生造成影响的其他因素有：年龄、性别、基础SCr、高血压病及糖尿病病史等混杂因素，因此将这些因素作为校正变量纳入分析，结果提示，ΔRDW和RDW与脓毒症患者并发AKI相关，SCr也对AKI存在影响，差别有统计学意义(P<0.05，表5)。

表5 AKI发生的多因素logistic回归分析

2.5 脓毒症患者并发AKI的ROC曲线分析 采用ROC曲线对各个指标的AKI预测价值进行分析。ΔRDW、APACHEⅡ、SOFA和PCT对应的ROC曲线下面积分别为0.798、0.746、0.733和0.713，与参考线0.5比较，4个曲线下面积差别均有统计学意义(P<0.05)。95% CI分别为0.728～0.867、0.670～0.822、0.655～0.811和0.632～0.795，4个曲线下面积间的差别无统计学意义(P>0.05)。ΔRDW对于脓毒症患者并发AKI有中度预测价值。通过计算得出ΔRDW对于脓毒症患者并发AKI的最佳预测值>1.45%。ΔRDW联合PCT的ROC曲线下面积为0.807，高于其他指标的曲线下面积(表6)。

AKI：急性肾损伤;ROC:受试者工作曲线;ΔRDW：入院7 d 内最大红细胞分布宽度与基础RDW的差值;PCT：降钙素原；APACHEⅡ评分：急性生理与慢性健康状况评分；SOFA评分：脓毒症相关器官衰竭评分；Lac：血乳酸；ΔRDW+PCT：ΔRDW和PCT联合预测指标。图2 脓毒症患者并发AKI的ROC曲线Fig.2 ROC curve of AKI in patients with sepsis

表6 脓毒症患者并发AKI的最佳截断值

3 讨 论

本研究发现，入院后7个24 h内ΔRDW较高的脓毒症患者，其AKI发生率明显升高。通过多因素logistic回归分析，ΔRDW与脓毒症患者并发AKI显著相关。同时，结合ROC曲线可以看出，ΔRDW、PCT、Lac、APACHEⅡ评分、SOFA评分均对脓毒症患者并发AKI有预测价值。在单一指标对比中，ΔRDW对AKI的预测价值更高，ΔRDW联合PCT后对脓毒症患者并发AKI的发生预测价值最高。

近年来，AKI与RDW的关系备受关注[3]。本研究以脓毒症患者为研究对象，而该疾病并发AKI的可能性高，临床医生需要可靠且便捷、经济的指标评估预后及制定相应医疗决策，故将ΔRDW作为预测指标之一纳入脓毒症患者并发AKI的研究之中。入院7 d内进行性升高的RDW增高了脓毒症患者并发AKI的概率。

在多因素logistic回归分析时纳入PCT、Lac和ΔRDW，结果提示ΔRDW与脓毒症并发AKI密切相关。ROC曲线分析结果提示，ΔRDW对脓毒症患者并发AKI有中度预测价值，应用ΔRDW与PCT联合指标对于脓毒症患者并发AKI的预测价值最佳。当然，ΔRDW、APACHEⅡ评分、SOFA评分、Lac及PCT的ROC曲线下面积为0.541～0.867，95% CI有重叠，说明这5个指标对脓毒症患者并发AKI的判断价值相近。然而，与APACHEⅡ评分、SOFA评分和Lac比较，ΔRDW检测简便易行且价格经济，可以动态监测和反映患者病情的变化，有较好的临床应用价值。

RDW是临床评价贫血和炎症的常用参数，已被用于各种疾病的诊断，而不是传统意义上用于解释贫血。急性情况下，RDW还可以作为急性胰腺炎、急诊期间急性呼吸困难、院外心脏骤停和ICU危重疾病患者的死亡预测因子[8-11]。RDW的参考区间受年龄、性别、种族和检测的影响，下限约为11.5%，上限约为15.0%。RDW降低无临床意义，但RDW升高反映了红细胞大小的变异，具有临床意义[12]。脓毒症、感染性休克等疾病引起的动脉充盈不足激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS),红细胞生成的RDW增加，导致患者预后不良[13]。有证据表明，血管紧张素Ⅱ作为红系前体的生长因子，由于加速细胞分裂而导致RDW增加[14]。RDW升高与预后不良相关的主要原因可能为炎性细胞因子抑制红细胞成熟，导致未成熟红细胞释放到循环中，从而升高RDW水平[5，15]。因炎症因子的进一步增加，影响RDW水平的变化，氧化应激伴随疾病加重过程，疾病的发展趋势与氧化应激水平密切相关。ICU中的AKI患者常合并氧化应激激活，包括代谢紊乱、脓毒症和血流动力学紊乱[16]。氧化应激在红系细胞周期、分化和成熟中起关键作用，RDW已被发现与危重患者的各种氧化应激生物标记物，如血清丙二醛和肿瘤坏死因子-α有关。同时，AKI的发生、发展与炎症反应有着密切的关系，这表明了AKI与RDW之间也可能有密切的关系[17]。随着病情进一步加重，RDW水平显著增加，可能是炎症抑制肾脏及肝脏产生促红细胞生成素，诱导对促红细胞生成素抵抗，降低铁的生物利用度，直接抑制骨髓中的红系前体细胞，激活红细胞凋亡和外周血细胞吞噬功能[18]。此外，RDW升高与肾功能进行性下降之间的强烈关联也可能是判断潜在贫血的一个指标[19-20]。

多项研究表明，PCT水平为脓毒症患者并发AKI的独立危险因素，提示其与脓毒症并发AKI密切相关[20-23]。当然，本研究也提示PCT作为炎症指标对AKI的发生有预测价值，说明脓毒症相关AKI的发生与炎症反应密切相关。因此，将ΔRDW与PCT结合可增强对脓毒症并发AKI的预测效能。

本研究存在回顾性临床研究不可避免的局限性，并由于回顾性数据的缺失和偏差而影响其结果。首先，纳入的患者以外科危重症占多数；其次，重症患者治疗过程中多个环节均存在AKI诱因，如肾毒性药物和利尿剂应用、液体管理等因素。在收集基础数据过程中，存在数据缺失等因素，故本次研究未能完全关注所有可能导致AKI的因素，这也是回顾性研究的局限性之一。由于重症患者临床用药及药物相互作用复杂，并且临床一半以上的药物经肾脏代谢，可能对肾功能造成影响甚至导致AKI，本研究仅列出重症临床常用的几种肾毒性药物，而未能对所有可能影响肾功能的药物使用剂量、时间及相互作用进行分析，这也是本研究不够严谨的地方。再者，RDW可能会受到营养状况的影响，但本研究未检查患者的血清铁、叶酸和维生素B12水平等变量。今后有必要针对以上的局限性设计更大样本量的临床前瞻性研究，以进一步评估RDW及ΔRDW作为AKI和死亡率预测因子的作用。

综上所述，检测RDW和ΔRDW具有成本低廉、结果准确、可重复性高等优点。监测脓毒症患者病程中RDW和ΔRDW，对于预测脓毒症患者并发AKI具有较好的临床应用价值。