真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死合并高血压用药方案研究

胡慧芹 孙粼希 谢雁鸣 高阳 耿洪娇 杨云云

摘要 目的：通過对真实世界中丹参川芎嗪注射液联合中西药治疗脑梗死合并高血压的数据分析，探索中西药联合用药的优化方案。方法：从建立的大型电子病历仓库中，提取914例患者信息、843种药物，采用Tabu搜索算法进行数据分析。结果：调控血脂：联用阿托伐他汀钙+硫酸氢氯吡格雷;调控血糖：二甲双胍+脑蛋白水解物+血管保护药，血糖控制不佳联用胰岛素+前列地尔。合并其他症状：卒中后便秘，卒中急性期联用甘油，必要时可联用甘油果糖氯化钠注射液+甘油，恢复期联用甘油+四磨汤;卒中后呃逆：阿司匹林+依达拉奉+甲氧氯普胺;卒中后合并肺部感染，联用喜炎平+灯盏生脉胶囊+连花清瘟，痰多联用鲜竹沥/痰热清+祛痰止咳或清热解毒剂;卒中相关头痛：联合使用地西泮+醒脑静注射液+盐酸氟桂利嗪。结论：本研究中脑梗死合并高血压使用丹参川芎嗪注射液联合的中西药用药方案，符合相关临床指南，可为临床用药提供参考。

关键词 真实世界;丹参川芎嗪注射液;脑梗死;高血压;脑卒中;缺血性脑卒中;Tabu搜索;用药方案

Medication Regimen of Danshen Ligustrazine Injection for Cerebral Infarction Combined with Hypertension：A Real-world Study

HU Huiqin1，2，SUN Linxi1，XIE Yanming1，GAO Yang1，3，GENG Hongjiao1，YANG Yunyun4

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100020，China; 3 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 4 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）

AbstractObjective： To analyze the data in the treatment of cerebral infarction combined with hypertension with Danshen Ligustrazine Injection in combination with Chinese and western medicines in the real world and further explore the optimal scheme of combined use of Chinese and western medicines. Methods： The information of 914 patients and 843 drugs were extracted from the electronic medical record database，and the data were analyzed by Tabu search algorithm. Results： Danshen Ligustrazine Injection was used in combination with other medicines for the following conditions.Blood lipid regulation：atorvastatin+clopidogrel.Blood glucose regulation：metformin+cerebroprotein hydrolysate+vascular protectives，combined with insulin+alprostadil in the case of poor blood glucose control.Other symptoms：1） Constipation after stroke：glycerin at acute stage of stroke; glycerin fructose sodium chloride injection+glycerin if necessary; glycerin+Simo Decoction in convalescence.2） Hiccups after stroke：aspirin+edaravone+metoclopramide.3） Pulmonary infection after stroke：Xiyanping Injection+Dengzhanshengmai Capsules+Lianhua Qingwen preparation，combined with Fresh Bamboo Juice/Tanreqing+expectorant antitussives or antipyretic antidotes in the case of excessive phlegm.4） Stroke-related headache：diazepam+Xingnaojing Injection+flunarizine hydrochloride. Conclusion： In this study，the medication regimen involving Danshen Ligustrazine Injection for cerebral infarction combined with hypertension conforms to relevant clinical guidelines and can provide reference for clinical practice.

Keywords Real world; Danshen Ligustrazine Injection; Cerebral infarction; Hypertension; Stroke; Ischemic stroke; Tabu search; Medication regimen

中图分类号：R289.5;R259 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.024

脑梗死又称缺血性脑卒中，是各种脑血管病变所致相应神经功能缺损的疾病，与高血压同为心脑血管常见病，二者关系密切。高血压是脑梗死的重要危险因素，也是脑梗死常见的并发症。丹参川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循环等作用[1]，本研究通过收集真实世界中的相关数据进行研究分析，获得丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死合并高血压的中西药联合用药的优化方案。

1资料与方法

1.1数据来源

数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的全国61家三级甲等医院大型电子病历库，从中提取2006年10月3日至2015年12月26日使用丹参川芎嗪注射液，出院诊断包含“脑梗死”“高血压”，临床结局为治愈、好转的患者信息，共914例，提取药物种数共843种。本研究所涉及的伦理问题已经过中国中医科学院中医临床基础研究所伦理委员会批准（伦理审批号：2011，No.11）。

1.2纳排标准

纳入标准：提取数据中患者住院期间使用丹参川芎嗪注射液，出院诊断中包含“脑梗死”“高血压”，且出院结局为“治愈”“好转”。排除标准：排除不能明确为脑梗死的患者，如“脑血管意外”“脑出血”。

1.3数据标准化

本研究数据来源于全国不同医院，故对提取的数据进行标准化处理，西医诊断参照《国际疾病分类标准编码》（ICD-10）进行标准化。西药名称根据解剖学治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）药品编码进行标准化;中药名称根据《中华人民共和国药典》2015版和《国家医保药品目录·中药目录》行编码标准化。

1.4统计分析

本研究采用随机搜索的Tabu搜索算法，构成网络的所有节点集合中，若存在一个使节点的截面组内方差和最小的节点子集，该子集则分为一组。Tabu搜索算法划分了整体网络、子网络（子结构），并且计算出以不同子网络为元素的密度矩阵。

2结果

2.1治愈好转人群核心联用中西药

本研究纳入中西药物中频次高于50的药物，共100种药物。见表1。经分析，100种中西药构成的网络被划分为30个中西药用药子结构（用药方案集），具体划分结果见表2。

研究表明，编号为1、3、4、5、8等子结构，其与其他子结构的联系最多。编号为10和12与其他子结构间的关系为孤立状态。编号为1～5、6～9、11、13～15、16～20、21～25、26～30的子结构间存在较为紧密的结构关系。见图1。子网（用药方案集）展开见图2。

2.2治愈好转人群核心联用西药

提取914例中核心联用西药共583种，为纳入频次高于50的药物，共86种药物。见表3。经分析，86种西药构成的网络划分为30个西药用药子结构（用药方案集），具体划分结果见表4。

根据密度矩阵及关系矩阵，可以得到上述30种子结构间的关系信息。研究表明，编号为1～5、6～10、11～15、16～20、21～25、26、28和30的子结构间存在较为紧密的结构关系，编号27为孤立状态。编号为4、7、8等子结构，其与其他子结构的联系最多，编号为27与其他子结构间的关系为孤立状态。见图3。子网（用药方案集）展开见图4。

2.3治愈好转人群核心联用中药

提取914例中核心联用中药260种，纳入频次高于5的药物，共85种药物。见表5。经分析，85种中药构成的网络划分为30个中药用药子结构（用药方案集），具体划分结果见表6。

密度矩阵及关系矩阵得到上述30種子结构间的关系信息。研究表明，编号为1～5、6～10、11～13、15、16～20、21～25、26～30的子结构间存在较为紧密的结构关系，编号为5、11、13、16、22等子结构，其与其他子结构的联系最多，编号14为孤立状态。见图5。子网（用药方案集）展开见图6。

3讨论

我国高血压、脑卒中的发病率仍在上升[2-3]，脑卒中是目前我国高血压人群最主要的并发症，二者之间存在强烈的、连续的、一致的、独立的相关性[3]。高血压作为脑梗死新发和复发的危险因素[4]，在脑卒中人群中普遍存在，调血压对改变缺血性卒中的脑循环具有一定的影响[5]，是脑卒中最重要的可改变的因素[6]。丹参川芎嗪注射液适用于改善脑梗死神经功能缺损症状、肢体功能障碍等，联合降压药使用，有利于改善脑梗死的预后[1]。

根据Tabu搜索算法关联规则核心联用中西药的复杂网络分析，临床中脑梗死合并高血压的治疗重点在于改善患者神经功能障碍，控制相关危险因素以改善脑血循环从而提高生活能力。根据以上复杂网络分析的子结构划分及子结构间的关联关系，结合人工选择、指南对比等，筛选出丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死合并高血压患者在临床内科治疗常见联合用药优化方案。

3.1控制危险因素

3.1.1调控血脂脑梗死合并高血压伴有血脂异常或颈动脉粥样硬化，联用阿托伐他汀钙+硫酸氢氯吡格雷为主要药物的方案。颈动脉粥样硬化、血脂异常均为心脑血管疾病常见危险因素，抗血小板治疗、他汀类药物的使用可使高血压、脑卒中的患者临床获益，缺血性脑卒中患者合并高血压、血脂异常、动脉粥样硬化应采取长期服用他汀类药物以适度调脂，减少心脑血管事件风险[7]。阿托伐他汀作为代表性药物，具有降脂、稳定斑块的作用，硫酸氢氯吡格雷是抗血小板药物，在丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死合并高血压的联合用药方案中，加入他汀药物，可以改善患者预后。

3.1.2调控血糖糖尿病是影响脑梗死患者临床预后不良的重要危险因素，脑卒中后出现高血糖、高血压合并高血糖均为常见现象，据研究我国缺血性脑卒中住院患者中糖尿病的患病率高达45.8%[8]。根据关联规则，急性脑梗死合并高血压、高血糖，联用二甲双胍+脑蛋白水解物+血管保护药，若血糖控制不佳可联用胰岛素+前列地尔。高血压伴有2型糖尿病，《中国高血压防治指南》指出其首选用药为二甲双胍[5]。一项临床研究显示二甲双胍干预脑梗死合并2型糖尿病患者，具有明显的调控空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白的作用[9]，能够有效控制脑血管病的多个危险因素。脑蛋白水解物为神经保护剂，可改善脑代谢。血管保护药的使用能显著提高血管闭塞的再通率，使闭塞血管得以开通[10]。胰岛素可通过降糖等多方面机制减轻缺血性脑损伤。前列地尔可抑制血小板聚集，应用于2型糖尿病合并脑梗死患者能改善神经功能及血液流变学指标[11]。 因此在脑梗死合并高血压、高血糖的情况下，使用抗血小板、神经保护剂的同时，积极控制血糖，可有效减轻神经功能障碍及预防脑梗死复发。

3.2合并其他相关症状的联合用药方案

3.2.1卒中后便秘便秘是卒中后最常出现的症状之一，发生率在29% ～79%之间[12]，不仅导致患者生命质量下降，严重者由于排便用力而引起死亡，尤其卒中急性期是便秘的高发期。脑梗死合并高血压急性期出现便秘，联用甘油，必要时可联用甘油果糖氯化钠注射液+甘油。恢复期联用甘油+四磨汤。甘油是润滑性通便药，通过高渗作用，润滑并刺激肠道而软化粪便，使粪便易于排出。甘油灌肠作用温和，不良反应发生率低，易于接受，便于提高患者依从性[13]。甘油果糖氯化钠注射液，是由甘油、果糖、氯化钠组成的高渗性脱水剂，能减轻脑水肿、降低颅内压，通过血-脑屏障后参与脑代谢[14]，由于甘油果糖氯化钠注射液不由肾脏代谢，故可避免引起肾脏损伤，配合甘油使用适用于高龄患者因急性脑梗死出现颅压增高或脑水肿，伴有肾功能损害的患者。脑梗死及高血压需要长期进行二级预防，使用抗高血压药、利尿剂等药物和长期卧床等常常引起便秘。四磨汤可以顺气降逆、消积止痛，使用甘油灌肠+四磨汤，适用于脑梗死恢复期中出现的慢性功能性便秘。

3.2.2卒中后呃逆联用阿司匹林+依达拉奉+甲氧氯普胺。脑梗死后患者出现呃逆多属于中枢性呃逆，常表现为顽固性呃逆。阿司匹林是抗血小板药，单用对非心源性缺血性脑卒中具有良好的效果。依达拉奉能有效减小缺血半暗带区域大小，清除自由基，促进神经功能恢复[15]。甲氧氯普胺属多巴胺阻滞剂，通过阻断胃肠道多巴胺受体而发挥止吐作用，对顽固性呃逆有效[16]。三药联合使用在脑梗死合并高血压治疗中，能有效改善神经功能缺损和血小板聚集，同时改善顽固性呃逆的症状。

3.2.3卒中后合并肺部感染联用喜炎平+灯盏生脉胶囊+连花清瘟，痰多联用鲜竹沥/痰热清+祛痰止咳或清热解毒剂。脑卒中患者在急性期容易发生肺部感染，一项基于真实世界的研究显示，喜炎平注射液在临床使用中，联用清热剂治疗肺部感染有效[17]。连花清瘟具有宣肺泄热、清瘟解毒功效，在上呼吸道感染及辅助肺炎治疗中具有提高临床有效率的作用[18]。灯盏生脉胶囊为灯盞花制剂，在脑梗死急性期治疗的临床疗效与安全性均存在一定的优势[19]。因此该方案适用于急性脑梗死合并肺部感染的情况。

3.3.4卒中相关头痛联合使用地西泮+醒脑静注射液+盐酸氟桂利嗪。头痛在临床中可作为卒中的先兆症状出现，少数在缺血性脑病后数天内出现。地西泮是苯二氮  艹  卓  类的镇静药，安全性较高，盐酸氟桂利嗪属于钙离子拮抗剂，通过抑制脑血管痉挛以改善神经元代谢，联合丹参类活血化瘀通脉以改善缺血再灌注，从而改善头痛[20]。醒脑静注射液具有开窍醒神、通络的作用，可双向调节神经系统，对脑血管病具有良好疗效[21]。三者联用，可起到镇静、改善脑血流的作用以改善脑梗死相关头痛的症状。

4优势与不足

本研究数据来源于基于全国多家三级甲等医院建立的大型病历库，可反映真实世界中实际临床药物的运用。采用禁忌搜索算法（Tabu），通过分析复杂网络之间的节点关系，得出优化用药方案，可为临床联合用药方案提供新思路。同时也因数据来源于不同医院，因标准存在差异，数据部分缺失，故得出的用药方案仅供临床参考，且本研究虽属真实世界研究，数据量相比于现实世界中仍较小。

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（2021-04-05收稿本文编辑：张雄杰）

基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1707400）——“十种中成药大品种和经典名方上市后治疗重大疾病的循证评价及其效应机制的示范研究作者简介：胡慧芹（1995.01—），女，碩士研究生在读，研究方向：针灸临床，E-mail：huhqin2@163.com;高阳（1991.03—），男，博士，主治医师，助理研究员，研究方向：中风相关预警，E-mail：gaomd2017@163.com通信作者：谢雁鸣（1959.11—），女，本科，首席研究员，博士研究生导师，研究方向为中医药上市后再评价方向，E-mail：ktzu2018@163.com