甲氨蝶呤在风湿科这么“香”？

朱高祺 范晓云

作为风湿免疫科医生，我们在门诊经常会被患者问到这样一个问题，“医生，我看说明书上，甲氨蝶呤这个药多用在肿瘤治疗上，而我患的类风湿关节炎在说明书上显示的是超说明书适应证，服用它会不会伤身体啊？”的确，甲氨蝶呤是一种化疗药，那它为什么会频繁出现在风湿免疫科医生的处方中呢？下面一起来了解一下。

甲氨蝶呤是一种用于平息过度免疫反应的免疫抑制药物。最初，人们首先发现了氨蝶呤（甲氨蝶呤的前体）。氨蝶呤作为一种叶酸拮抗剂，进入人体后，通过人体内一系列酶的催化，其产物可以抑制嘌呤、嘧啶的合成，而这些是DNA、RNA的合成原料，故氨蝶呤可以干扰人体细胞增殖。当它大剂量应用于肿瘤患者的治疗时，可以起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，这便是它被当作化疗药的由来。

1949年，纽约国王郡医院的古布纳（Gubner）医生发现，类风湿关节炎甲氨蝶呤在风湿科这么“香”？每周小小的几片药便可以最大程度地控制患者的病情，免于致残，同时也不会带来沉重的经济负担。患者的病变组织具有与肿瘤细胞类似的高增殖活性的特点，或许氨蝶呤也可应用于类风湿关节炎的治疗。于是，在1951年，古布纳开始进行尝试。部分患者连续服氨蝶呤7天后，关节疼痛及肿胀减轻、晨僵好转，并且关节外表现也有所缓解。但是，由于当时氨蝶呤是连续给药，患者出现了严重的不良反应，所以未被正式用于类风湿关节炎的治疗。

再后来，人们又发现了甲氨蝶呤，它与氨蝶呤具有相似的抗炎和免疫抑制作用，但副反应远小于氨蝶呤，从此，研究人员开始了甲氨蝶呤安全剂量的摸索。毒理学有一个原则“剂量带来毒性”，就是说脱离剂量谈药物毒性是不严谨的。为了控制甲氨蝶呤的毒副作用，研究人员通过一系列的试验，最终找到了最安全的治疗剂量和给药周期。

在1988年，甲氨蝶呤正式获得批准用于治疗类风湿关节炎。随后研究人员发现，甲氨蝶呤不仅可治疗类风湿关节炎，对于风湿科的很多其他疾病，比如系统性红斑狼疮、血管炎、炎性肌病等也能发挥重要作用。从此以后，甲氨蝶呤频频出现在风湿科疾病的处方中，是风湿科医生手中的一把“利剑”。

经历了50多年的临床验证，甲氨蝶呤正式成为类风湿关节炎的首选治疗药物。研究表明，甲氨蝶呤可以有效减少关节肿胀数及关节压痛数，扼制关节损伤的发展，抑制骨侵蚀，改善关节功能，与此同时，也可以降低炎症指标，有效控制病情。

在国内外诊治指南中，甲氨蝶呤不仅是第一梯队的首选药和联合用药的基础用药，而且还参与一些新兴生物制剂开发的临床试验，如甲氨蝶呤治疗无效再行生物制剂试验治疗。

风湿免疫病的治疗多需要患者长期服药，甲氨蝶呤在此时便显示出它的优势——用药量少，价格低廉。但若是患者服用甲氨蝶呤后出现的副作用确实很大，那只能退而求其次，选择其他免疫抑制药物，比如来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素等;还有一些生物制剂，如阿达木單抗、托法替布、英夫利昔单抗等。

俗话说，是药三分毒。部分患者服用甲氨蝶呤会出现一些不良反应，其中最为常见的就是胃肠道不适，主要表现为恶心、呕吐、食欲不振等。这些症状大多比较轻微，通常在刚开始服药时出现。大部分患者随着用药时间的延长，会慢慢耐受。

甲氨蝶呤另一个较为突出的不良反应是少数患者会出现肝功能指标升高。在治疗初期，建议患者每4～6周检测一次肝功能，如果患者合并有其他高风险因素，比如年老、糖尿病、酒精依赖、乙肝等，医生会根据患者的实际情况调整肝功能检测周期。一旦患者在用药过程中出现食欲减低、黄疸等不适，需及时就医，在医生的指导下加用保肝药物，必要时停用甲氨蝶呤。

除此之外，极少数患者服用甲氨蝶呤后会出现白细胞和血小板减低。因此，在用药初期，医生还会给患者监测血常规，若白细胞（WBC）水平低于3.0×10/L，需立即停药，待白细胞计数恢复正常后方可继续服用，且需要减小剂量。

甲氨蝶呤对胎儿具有一定的致畸作用，故不建议孕妇及备孕的患者服用。此外，甲氨蝶呤一般是每周服用一次。这是与其他常见药物的不同之处，有些患者可能会忽视。同时，在吃药的第二天（24～48小时内）服用叶酸片，以减少甲氨蝶呤的副反应。

虽然甲氨蝶呤是以化疗药的身份走进民众的视野，但是，它在风湿科医生心中却“很香”，往往是医生制定治疗方案时的首选。每周小小的几片药便可以最大程度地控制患者的病情，免于致残，同时也不会带来沉重的经济负担。