康柏西普与雷珠单抗治疗nARMD伴纤维血管性色素上皮脱离的效果比较

张香闺，宋艳萍，黄 珍 ，吴乔伟，陈 晓，闫 明，叶 娅

0引言

新生血管性年龄相关性黄斑变性(nARMD)是中老年人视力不可逆丧失的主要眼病[1]。视力丧失的原因为黄斑新生血管(MNV)对光感受器细胞的破坏及MNV引起的黄斑出血、渗出及瘢痕形成[2-4]。新近的nARMD命名术语共识提出，根据光相干断层成像(OCT)上MNV与视网膜色素上皮(RPE)的位置，可分为1型MNV(RPE下方)、2型MNV(突破RPE进入外层视网膜之下)、3型MNV(起源于视网膜深层毛细血管)[5]。在所有的3种类型MNV中，已报告60%～70%为1型MNV，起源于脉络膜毛细血管，未突破RPE层，常伴有纤维血管性色素上皮脱离(fPED)的发生[5-6]。

抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗可诱导血管重塑的发生，同时使尚未成熟的新生血管(NV)回退，已被广泛用于治疗nARMD的一线用药[7-8]。但不同类型的MNV对不同的抗VEGF药物的反应和效果不同。Chen等[9]研究发现阿柏西普治疗1型和3型MNV相关的fPED，3型MNV较1型MNV有更好的视力获益。研究表明1型MNV多为成熟新生血管，对抗VEGF药物应答不良[10]，且1型MNV由于其“隐匿性”，位于RPE之下，长期视力预后欠佳[9，11]。既往研究表明，62%～80%的nARMD患者均有fPED的形成[12-13]。fPED在一定程度上能反映新生血管的形态特征，但对抗VEGF药物的治疗反应如何，尚无明确回答。目前对于抗VEGF药物治疗nARMD中的1型MNV伴fPED的研究较少，多为单药研究。既往研究对比不同抗VEGF药物对nARMD的治疗效果，发现康柏西普和雷珠单抗对视力和黄斑中心凹厚度(CFT)的改善效果相当[14-15]，但对于不同抗VEGF药物治疗1型MNV伴fPED的疗效有无差异，目前相关报道很少[16]。本研究旨在对比康柏西普和雷珠单抗治疗nARMD中的1型MNV伴fPED的疗效，现将结果报道如下。

1对象和方法

1.1对象回顾性研究。选取2019-01/2020-12于本院眼科检查确诊的nARMD 1型MNV伴fPED患者48例48眼纳入研究，根据接受治疗的药物分为康柏西普组和雷珠单抗组，分别行玻璃体内注射康柏西普和雷珠单抗治疗。纳入标准：(1)符合nARMD的诊断标准[2]：MNV形成，且新生血管引起的出血、炎性细胞及富含脂质的液体渗出到视网膜下间隙，眼底表现为视网膜水肿、出血、硬性渗出、视网膜神经上皮层或RPE脱离、视网膜下或RPE下纤维血管性增生；OCT、荧光素眼底血管造影(FFA)及吲哚菁绿眼底血管造影(ICGA)均确诊为nARMD；(2)OCT检查存在1型MNV；(3)OCT检查存在视网膜色素上皮脱离(PED)，PED高度≥100μm；(4)接受连续3次玻璃体内注射抗VEGF药物治疗，并连续随访至少12mo。排除标准：(1)其他原因(如病理性近视、血管样条纹、脉络膜炎等)引起的MNV、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、nARMD中2型和3型MNV；(2)无MNV证据的PED、浆液性PED、出血性PED、混合性PED；(3)3mo内曾接受过玻璃体内注射其他药物或6mo内接受过激光光凝及光动力治疗；(4)有青光眼、糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜脱离等潜在影响视力的眼部疾病。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并已通过伦理审查{批准号[2019]011-08}，所有患者均对治疗方案知情同意并签署书面知情同意书。

1.2方法

1.2.1眼科检查所有患者治疗前及治疗后每月随访均行详细的眼部检查，包括最佳矫正视力(BCVA)、眼压、眼底、OCT检查，治疗前均行FFA和ICGA检查，首次治疗后评估病情后决定是否再次行FFA和ICGA检查。BCVA记录时转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力。OCT检查对黄斑中心凹进行扫描，扫描模式 512×128，扫描范围6mm×6mm，扫描深度2mm，采用设备自带软件测量CFT及PED高度、面积和体积，其中CFT指黄斑中心凹内界膜到Bruch膜的垂直距离，采用软件自带工具手动测量；PED高度指扫描区域内PED的最大高度，采用软件自带工具手动测量；PED面积和体积指以黄斑中心凹为中心的扫描区域内PED的面积和体积，采用软件的“Drusen analysis”功能测得，见图1。手动测量结果均由2名经验丰富的医生分别测量2次取平均值[17-18]。

图1 PED及CFT测量方法示意图 A：手动测量CFT和PED高度，其中a表示CFT，为黄斑中心凹内界膜到Bruch膜的垂直距离，b表示PED高度，为扫描区域内PED的最大高度；B：采用软件自带分析功能测得PED面积和体积。

1.2.2治疗方法所有患者均采用3+PRN(pro re nata)治疗方案，每月玻璃体内注射1次，连续3mo，随后每月复查并由同一位医生评估后按需治疗。所有患者玻璃体内药物注射均于手术室无菌条件下进行，术中于颞上方距角巩膜缘3.5～4.0mm处经睫状体平坦部进针，玻璃体内注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)或10mg/mL雷珠单抗0.05mL(0.5mg)，注射完毕后30min测量眼压，给予左氧氟沙星滴眼液点眼，连续3d，每天4次。再治疗标准[19-20]：(1)眼底彩照示出现新的黄斑出血；(2)视力丧失0.2LogMAR或以上；(3)OCT检查示黄斑区存在视网膜下积液(SRF)和(或)视网膜层间积液(IRF)；(4)OCT检查见PED恶化；(5)FFA检查显示有新的或持续性荧光渗漏，见图2。暂停治疗标准[21]：(1)连续3次随访BCVA均稳定，且进一步治疗无效；(2)患者自愿停止治疗。

图2 再治疗特征 A1：眼底彩照示无黄斑出血；A2：眼底彩照示出现新的黄斑出血；B1：PED高度为115μm；B2：PED恶化，PED高度为204μm；C：SRF(蓝箭头)和IRF(红箭头)同时存在；D：存在SRF(蓝箭头)；E1：FFA检查示出现黄斑中心凹荧光渗漏(黄箭头)；E2：ICGA检查示出现黄斑中心凹荧光渗漏(黄箭头)。

1.2.3随访观察所有患者首次注射后每月随访并持续至少12mo，测量治疗前和治疗(首次玻璃体内注射)后3、6、12mo PED高度、面积和体积(主要疗效指标)、BCVA、CFT(次要疗效指标)，记录随访过程中玻璃体内注射次数及并发症发生情况。

2结果

2.1两组患者基线资料比较康柏西普组患者26例26眼，雷珠单抗组患者22例22眼，两组患者年龄、性别、治疗前BCVA、CFT及PED高度、面积和体积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2两组患者治疗前后PED高度和面积及体积的比较治疗前后不同时间两组患者PED高度比较，具有时间差异性(F时间=6.686，P时间=0.003)，治疗后3、6、12mo两组患者PED高度均较治疗前显著改善(P<0.05)，见表2。治疗前后不同时间两组患者PED面积和体积比较，均无时间差异性(F时间=2.156、2.131，P时间=0.130、0.123)，见表3、4。治疗前后不同时间两组间PED高度、面积、体积比较，均无组间差异性(F组间=0.265、1.471、0.155，P组间=0.609、0.231、0.696)。治疗后3、6、12mo两组间PED高度、面积、体积较治疗前的变化量比较，差异均无统计学意义(t高度=0.493、0.135、0.557，P高度=0.624、0.893、0.580；t面积=0.212、-0.718、-0.445，P面积=0.833、0.476、0.658；t体积=0.990、0.256、0.342，P体积=0.327、0.799、0.734)，见图3A～C。

表2 两组患者治疗前后PED高度的比较

表3 两组患者治疗前后PED面积的比较

表4 两组患者治疗前后PED体积的比较

图3 治疗后各观察指标较治疗前的变化量 A：PED高度；B：PED面积；C：PED体积；D：BCVA；E：CFT。

2.3两组患者治疗前后BCVA的比较治疗前后不同时间两组患者BCVA比较，无时间差异性和组间差异性(F时间=2.137，P时间=0.128；F组间=0.256，P组间=0.615)，见表5。治疗后3、6、12mo两组间BCVA较治疗前的变化量比较，差异均无统计学意义(t=-0.644、-0.775、-0.302，P=0.532、0.442、0.764)，见图3D。

表5 两组患者治疗前后BCVA的比较

2.4两组患者治疗前后CFT的比较治疗前后不同时间两组患者CFT比较，具有时间差异性(F时间=6.065，P时间=0.001)，治疗后3、6、12mo康柏西普组患者CFT均较治疗前显著改善(P<0.01)，治疗后3mo雷珠单抗组患者CFT较治疗前显著改善(P=0.036)，见表6。治疗前后不同时间两组间CFT比较，无组间差异性(F组间=2.165，P组间=0.286)。治疗后3、6、12mo两组间CFT较治疗前的变化量比较，差异均无统计学意义(t=-1.369、-1.959、-0.428，P=0.178、0.056、0.671)，但康柏西普组较雷珠单抗组降低黄斑水肿的持续时间更持久，见图3～5。

表6 两组患者治疗前后CFT的比较

图4 雷珠单抗治疗前后OCT图像 贺某，男，62岁，右眼视力下降3mo。A～D：治疗前、治疗后3、6、12mo，PED高度分别为134、130、99、111μm；CFT分别为380、253、265、190μm，视网膜下液逐渐吸收。

图5 康柏西普治疗前后OCT图像 杨某，女，68岁，右眼视力下降2mo。A～D：治疗前、治疗后3、6、12mo，PED高度分别为178、193、138、130μm；CFT分别为408、292、261、218μm，视网膜下液逐渐吸收。

2.5两组注射次数的比较随访过程中，康柏西普组平均注射次数为7.4±2.0次，雷珠单抗组为7.5±2.2次，两组注射次数比较，差异无统计学意义(t=-0.115，P=0.909)。

2.6两组患者并发症情况随访过程中，两组患者均未出现持续性眼压升高、眼内炎、RPE撕裂等并发症。

3讨论

本研究回顾性纳入接受抗VEGF治疗12mo的1型MNV伴fPED患眼48眼，并根据治疗药物不同分为康柏西普组和雷珠单抗组，观察行玻璃体内注射抗VEGF药物治疗后的视功能及解剖学效果。既往研究表明，1型MNV为nARMD中最常见的MNV类型，多伴有fPED形成[5-6]。fPED在OCT上主要表现为RPE的不规则隆起，其下为中高反射信号，常伴有IRF、SRF、强反射物质及RPE迁移等其他OCT征象[22]。目前PED的发病机制尚且不清，MNV在其中起着重要作用，不同类型MNV所致的不同类型PED对抗VEGF药物治疗反应不同[9，22-23]。本研究纳入患者均为1型MNV伴fPED，排除其他类型MNV对PED治疗反应的影响，另外本研究对比分析不同抗VEGF药物治疗1型MNV伴fPED的效果，为治疗药物选择提供参考。本研究主要疗效指标为PED的解剖学参数，次要疗效指标为BCVA和CFT。目前认为fPED形成的主要原因为来自脉络膜的新生血管突破Bruch膜，在RPE下生长，使RPE层抬高隆起，形成fPED[22]。抗VEGF药物能使新生血管消退，在没有光学相干断层扫描血管成像(OCTA)仪器的条件下，PED的解剖学参数变化可在一定程度上反映新生血管的消退情况，进一步反映疾病的发展过程，因此以其为主要疗效指标。

雷珠单抗为第二代重组人源化单克隆抗体，相对分子质量为48kDa，更容易穿过视网膜，能靶向结合VEGF-A的各种异构体(包括VEGF110、VEGF121、VEGF165)，抑制VEGF-A与其受体VEGFR-1和VEGFR-2结合[24]。康柏西普为我国自主研发的新型抗VEGF药物，是相对分子质量为143kDa的重组融合蛋白，作用原理是康柏西普与VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子(PIGF)结合，竞争性抑制VEGF与VEGFR-1和VEGFR-2结合，半衰期较长，与VEGF因子亲和力强，目前已广泛用于临床[25]。康柏西普与雷珠单抗的不同之处在于，康柏西普中包含了VEGFR-2中的Ig样区域4，其能增强二聚作用，并改善三维结构，使康柏西普与VEGF因子的结合更紧密。既往研究显示，Ig样区域4对受体的二聚作用及增强VEGF与受体结合速率非常重要[26-27]。MARINA[28]和AURORA[25]两项研究均证实其在nARMD治疗中的有效性及安全性。本研究发现，康柏西普和雷珠单抗治疗1型MNV伴fPED效果相当，两种药物对患者视功能和解剖学疗效均无显著差异，在12mo的随访过程中能稳定患眼视力、PED面积和体积，降低CFT及PED高度，而康柏西普减轻黄斑水肿的持续时间更为持久。

既往研究表明，1型MNV为“隐匿型”黄斑新生血管，新生血管位于RPE层下，随着RPE的抬高，1型MNV的发展伴随着fPED形成[5，10]。在nARMD发展过程中，新生血管形成主要分为新生血管阶段和动脉生成阶段。新生血管阶段主要由VEGF因子介导，动脉生成阶段主要由血小板衍生生长因子(PDGF)介导，与血管成熟密切相关[9]。当处于新生血管阶段时，血管尚未成熟，此阶段使用抗VEGF药物可消退新生血管，进而降低fPED的高度。当其处于动脉生成阶段时，多为自中央向周围生长的成熟的血管干，其中成熟的血管主要由周细胞包绕血管内皮细胞形成稳定的结构，血管内皮细胞的屏障功能较好，PDGF因子水平较高，VEGF因子水平较低，对抗VEGF药物的反应欠佳[29]。多项研究表明fPED与不良的治疗效果相关[30-33]，而浆液性PED的治疗效果较fPED效果更好。这种治疗效果的差异可能与PED的解剖学结构相关。fPED更多地表现为纤维血管组织与渗出物的混合体，而浆液性PED多由新生血管的通透性增加，液体渗出所致[22-23，34]。研究认为抗VEGF治疗可降低血管通透性，减少渗出，因而对fPED效果欠佳[34-36]。本研究显示抗VEGF药物有着较好的治疗效果，尤其是在降低PED高度和CFT方面，考虑其原因主要与多数患者随访规律，抗VEGF药物治疗及时有关，且可能多数患者的新生血管处于新生血管阶段，抗VEGF治疗应答较好。

本研究中，两组患者治疗后12mo PED高度均较治疗前显著降低，康柏西普组和雷珠单抗组分别降低-39.3±95.2、-56.0±111.4μm，其中治疗后3mo下降幅度最大，进一步治疗PED高度趋于平稳，而PED面积和体积均较治疗前无显著改善。Balaskas等[37]对nARMD伴fPED患者110眼进行回顾性研究，发现抗VEGF治疗后第12mo PED高度平均降低71.5μm，PED高度改善在治疗后第3mo改善最明显，并在12mo内保持稳定，Au等[32]对nARMD伴fPED患者88例行抗VEGF治疗，发现治疗后12mo阿柏西普、雷珠单抗、贝伐单抗治疗组PED高度较基线显著降低，其中治疗后1mo PED高度下降程度最大，这与本研究结果相似，表明抗VEGF药物在早期就可对PED高度发挥作用，但PRN治疗过程中，PED对抗VEGF药物有一定的抵抗作用[22]。其可能原因为在抗VEGF治疗过程中，随着抗VEGF治疗次数增多，VEGF水平降低，PDGF表达升高，新生血管逐渐成熟，继续使用抗VEGF治疗效果较差[9]。与本研究相似的是，上述两项研究中PED的最大线性直径、体积均没有明显改善，这表明抗VEGF药物对PED主要起扁平化作用。Chen等[9]对1型或3型MNV相关的fPED患者36眼进行研究，发现PED高度平均减少347μm(1型MNV组减少380μm，3型MNV组减少314μm)，PED高度变化较本研究明显，考虑为本研究中治疗前PED高度较低所致。

本研究结果显示，康柏西普组和雷珠单抗组在治疗后12mo视力较治疗前改善分别为-0.05±0.40、-0.01±0.29LogMAR，两组视力在随访期间较治疗前无显著改善。Au等[32]对使用贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普治疗的fPED患者88眼进行为期12mo的回顾性研究，结果显示在治疗后12mo，贝伐单抗组平均视力变化为-0.01LogMAR，雷珠单抗组为0.1LogMAR，阿柏西普组为0.03LogMAR，三组的视力较治疗前均无显著改善。Karampelas等[30]对73例伴有fPED的患者进行回顾性研究，将其分为阿柏西普组和雷珠单抗组，研究发现治疗后第3mo视力较基线改变2个字母数，治疗后第12mo视力较基线改变3.2个字母数，视力变化较基线差异及两组间视力变化差异均无统计学意义，这与本研究结果相似。Inoue等[23]进行前瞻性研究发现伴fPED的nARMD患者经3+PRN抗VEGF治疗后第3mo视力较基线显著提高，而在第6和(或)12mo的视力较基线无显著改善。本研究结果也显示类似的趋势，治疗后3mo视力改善最明显，后视力改善逐渐减弱。考虑这可能与耐药性及快速抗药反应有关[38-39]。

此外，本研究发现，康柏西普组患者CFT在治疗后3、6、12mo均较治疗前显著改善，而雷珠单抗组患者CFT在治疗后3mo较治疗前显著改善，在治疗后6mo较治疗前改善程度降低，治疗后12mo较治疗后6mo好转，雷珠单抗组视力改善表现为逐渐降低的趋势，考虑雷珠单抗组在治疗期间出现了纤维血管复发，光感受器细胞损伤致视力损坏不可逆，但继续抗VEGF治疗可改善患者的解剖学结构，防止疾病进一步恶化。而康柏西普较雷珠单抗减轻黄斑水肿的效果更为持久，减轻黄斑水肿的程度更高，但两组间差异无统计学意义。Cui等[14]发现康柏西普对CFT的改善程度高于雷珠单抗，但两者无显著差异，与本研究结果相似。Zhang等[40]对1285例患者进行荟萃研究发现，康柏西普较雷珠单抗降低CFT程度更明显，差异有统计学意义，且维持效果更持久。考虑与两种药物的作用机制不同有关，康柏西普分子量较雷珠单抗更大，不仅能与VEGF-A结合，还能与VEGF-B和PIGF结合，抑制作用较雷珠单抗更强。

本研究的不足及局限性主要有以下几点：(1)为单中心回顾性研究，且样本量少，未来需要多中心、大样本的前瞻性研究对本研究的结论加以探讨和论证；(2)本研究未抽取眼内液检测治疗前后患眼的VEGF因子浓度以进一步比较两种药物的治疗效果；(3)本研究中心因缺乏OCTA仪器，未观察OCTA上新生血管形态的变化，但PED指标变化能在一定程度上反映新生血管的变化，未来还需进一步研究观察OCTA上新生血管形态学特征改变。

综上所述，康柏西普和雷珠单抗治疗nARMD中1型MNV伴fPED均有较好疗效，能稳定患眼的视力、PED面积和体积，降低PED高度及CFT，且康柏西普减轻黄斑水肿的持续时间更为持久。