雷珠单抗联合Ozurdex治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效观察

白小芳 赵芃芃 秦 梅 卢凤丽 张 琴 李思园 谭 丛

视网膜静脉阻塞(RVO)根据阻塞部位的不同，可分为视网膜分支静脉阻塞(BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，其中BRVO更为常见。黄斑水肿(ME)是RVO最常见的并发症，也是导致视力下降最主要的原因之一[1]。RVO引起的解剖和功能损伤的病理过程主要与血管通透性增高和多种促血管生长因子增多有关[2]。目前，RVO的主要治疗手段为玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物和Ozurdex。抗VEGF药物能有效减轻ME并能提高患者视力，但其药效持续时间短，需频繁注射[3-4]。Ozurdex是一种新型可降解制剂，近年来也逐渐应用于治疗BRVO继发ME(BRVO-ME)[5-6]。有研究发现，Ozurdex早期使用能显著改善BRVO患者最佳矫正视力(BCVA)并降低患者黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)，约70%的BRVO-ME患者可在第1周表现出良好的治疗效果[7]。另一项研究发现，BRVO患者注射Ozurdex后的第1次随访时(用药后第30天)可观察到BCVA改善和CMT降低，并持续到用药后第180天[8]。在国内的Ⅲ期实验和临床观察中，Ozurdex能提高BRVO-ME患者的BCVA，减轻ME[9]。但其作用时间长，存在白内障、眼压增高等并发症。目前，单一用药存在着并发症多、注药次数频繁、经济压力大等问题。因此，寻求更经济有效的治疗手段是值得关注的问题。本研究通过对比雷珠单抗联合Ozurdex与雷珠单抗单药或Ozurdex单药治疗BRVO-ME患者的疗效，为治疗BRVO-ME提供一定的临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年2月至2021年9月就诊于蚌埠医学院第一附属医院的BRVO-ME的患者38例(38眼)，分为3组，其中雷珠单抗组17例17眼，男10眼，女7眼，年龄(65.1±1.3)岁；Ozurdex组11例11眼，男5眼，女6眼，年龄(63.4±3.8)岁；联合治疗组10例10眼，男5眼，女5眼，年龄(59.6±5.0)岁。本研究开始前已获得蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》，所有患者在参加本研究前均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准:(1)经显微裂隙灯、荧光素眼底血管造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)等检查确诊为BRVO-ME的患者；(2)OCT检查示黄斑区视网膜水肿，CMT≥250 μm；(3)依从性良好，能按时复查。排除标准:(1)有引起ME的其他疾病史者，如糖尿病、老年性黄斑变性等；(2)因屈光介质混浊而影响视力者;(3)既往有白内障手术、玻璃体视网膜手术或眼底激光治疗史者；(4)过去3个月内使用眼内或眼周类固醇或抗VEGF药物治疗者；(5)经FFA检查视网膜无灌注区面积超过5个视盘直径者。

1.3 治疗方法雷珠单抗组患者仅进行玻璃体内雷珠单抗注射，Ozurdex组患者仅进行玻璃体内Ozurdex注射，联合组患者先进行玻璃体内雷珠单抗注射，2周后再进行玻璃体内Ozurdex注射。以此为1个治疗周期。解剖学成功定义为CMT<250 μm，复诊时若CMT ≥ 250 μm，雷珠单抗组再次行雷珠单抗玻璃体内注射，Ozurdex组再次行Ozurdex玻璃体内注射，联合组再次先行雷珠单抗注射，2周后行Ozurdex玻璃体内注射。

1.4 观察指标比较3组患者治疗前和治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月患者BCVA、CMT、眼压及术后并发症情况。视力检查采用国际标准视力表，以最小分辨角对数(logMAR)表示。眼压采用非接触式眼压计测量，采用美国科林(美国Optovue公司)OCT仪行OCT检查，根据软件系统扫描结果自动得出参数值,以黄斑为中心，直径1 mm区域内视网膜平均厚度为CMT。OCT记录治疗前和治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月ME情况。观察眼内炎、玻璃体积血、白内障和青光眼等并发症的发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0统计学软件进行统计学分析，计数资料采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示；多个时间点指标间比较采用单因素方差分析，两组数据间比较采用t检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料比较3组患者间年龄和性别比较差异均无统计学意义(均为P>0.05 )。3组患者术前眼压、BCVA和CMT差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。

表1 患者术前基本资料比较

2.2 患者治疗前和治疗后BCVA比较雷珠单抗组和联合组治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月患者BCVA与治疗前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。Ozurdex组除了治疗后4个月患者BCVA与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)外，其余各月与治疗前比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。雷珠单抗组和联合组治疗后4个月和12个月时患者BCVA较Ozurdex组提高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，其余治疗后各时间点3组患者BCVA比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表2)。

表2 患者治疗前和治疗后BCVA比较

2.3 患者注药次数、眼压和不良反应比较雷珠单抗组、Ozurdex组和联合组注射次数分别为(7.94±1.34)次、(2.82±0.75)次和(3.78±1.20)次，雷珠单抗组与Ozurdex组和联合组注药次数相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)，联合治疗组与Ozurdex组相比差异无统计学意义(P>0.05)。Ozurdex组和联合组患者治疗后1个月、2个月、3个月、6个月眼压较术前均增高 (均为P<0.05)(表3)。Ozurdex组和联合组分别有2例2眼、1例1眼发生白内障进展，需要进行白内障手术。3组患者术后均未发生眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等并发症。

表3 患者治疗前和治疗后眼压比较

2.4 患者治疗前和治疗后CMT比较雷珠单抗组、Ozurdex组和联合组治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月患者的CMT与治疗前相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)。联合组1例典型病例ME消退情况见图1。治疗后4个月和12个月雷珠单抗组和联合组患者CMT均较同一时间点Ozurdex组降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。雷珠单抗组与联合组治疗后同一时间点患者CMT相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表4)。

表4 患者治疗前和治疗后CMT比较

图1 OCT示联合组1例典型患者治疗前和治疗后ME消退情况 A：治疗前；B：治疗后1个月；C：治疗后2个月；D：治疗后3个月；E：治疗后4个月；F：治疗后12个月。

3 讨论

多项研究表明，Ozurdex治疗早期BRVO患者视力明显提高，而且ME改善效果明显[10-12]。另有研究发现，采用抗VEGF和Ozurdex联合治疗可以显著改善BRVO-ME患者的ME情况[13]。一项随访2年的研究发现，先使用抗VEGF药物治疗2周后植入地塞米松缓释剂，可显著改善BRVO患者视力和CMT，且到下个治疗周期，CMT改善保持相对稳定，通过每4～5个月的再治疗，CMT改善可维持长达2年[14]，联合治疗的安全性与已报道的地塞米松植入剂单药治疗相似，这与本研究结果一致。在随访中，联合组和雷珠单抗组在治疗后4个月和12个月时患者CMT均较Ozurdex组有所改善，BCVA也较Ozurdex组有所提高，治疗后1个月、2个月、3个月和6个月时3组患者CMT相比差异不大，3组各时间点BCVA相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗后2个月时Ozurdex组和联合组患者CMT明显降低，治疗后4个月时3组患者CMT均有所升高。Ozurdex组患者在治疗后2个月时CMT达到最低值，治疗后4个月时患者CMT增加，BCVA下降，但CMT与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)，BCVA与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，可能是因为虽然视网膜解剖结构得到改善，而视功能却无明显提高。治疗后4个月时联合组和雷珠单抗组患者CMT和BCVA保持平稳，这可能与Ozurdex和雷珠单抗的半衰期有关。Ozurdex是一种缓慢释放的药物，药效可达3～6个月，而雷珠单抗药效仅有1个月，需要进行重复注射。Ozurdex在注射后2个月时药效得到最大限度发挥，此时患者CMT达到最低值，治疗后4个月时Ozurdex在患者玻璃体内药效逐渐减弱，患者CMT有所回升，此时联合组行雷珠单抗注射，患者CMT未出现明显升高，以后治疗周期中患者CMT变化与第1个治疗周期一致。

既往研究发现，Ozurdex注射后短期不良反应为患者眼压升高，长期不良反应主要为白内障的发生。目前普遍认为6个月内白内障的发生率不高，为7.3%～13.3%[8,15]。随着随访时间延长，患者白内障的发生率也越高，特别是重复进行Ozurdex注射。有研究发现，治疗后12个月内进行2次Ozurdex注射，29.8%的患者发生白内障进展，而治疗后6个月时患者发生白内障的概率为10.5%[8]。本研究结果显示，末次随访中，共有3例出现明显白内障进展，其中Ozurdex组2例(18.2%)，联合组1例(10.0%)。雷珠单抗组患者未见明显白内障发生。本研究中，治疗后2个月时约4例(19.0%)注射Ozurdex患者眼压≥25 mmHg。Ozurdex组和联合组患者在Ozurdex注射后1个月、2个月、3个月、6个月眼压明显升高，其中治疗后2个月和6个月时升高最为显著，这可能因为治疗后2个月时Ozurdex在患者玻璃体内的释放量达到最大，治疗后4个月时再次进行Ozurdex注射，到治疗后6个月时患者眼压再次升高。因此，患者注射Ozurdex后3个月内最好每周进行眼压测量，如果眼压较注射前明显升高或眼压≥25 mmHg，则需要及时进行降眼压治疗。本研究中，Ozurdex组和联合组眼压升高的患者均使用降眼压滴眼液，眼压得到有效控制，患者没有出现严重的局部和全身不良反应。

Bandello等[16]的研究比较了雷珠单抗和地塞米松植入剂对BRVO患者的疗效，结果发现，与基线比较，治疗后12个月，Ozurdex组患者BCVA提高7.4个字母，而雷珠单抗组患者BCVA提高17.4个字母，Ozurdex组患者平均注射次数为2.5次，雷珠单抗组为8.0次。本研究中雷珠单抗组患者注射次数为(7.94±1.34)次，Ozurdex组患者为(2.82±0.75)次，联合组患者为(3.78±1.20)次，Ozurdex治疗减少了患者的注药次数。

本研究不足之处在于样本量较小，随访时间短，仅随访BRVO患者，而CRVO患者未进行随访，除了BCVA、CMT、眼压外，未能检测不同注药方式应用后患者 玻璃体内炎症因子和VEGF因子的变化。

本研究表明，联合治疗与雷珠单抗单药治疗BRVO-ME患者具有相同的CMT和BCVA改善情况，且联合治疗能减少患者注药次数，减轻经济负担，但其术后并发症不容小觑。从药理机制上来讲，雷珠单抗联合Ozurdex不仅能降低患者玻璃体内VEGF的含量，还能抑制多种促炎因子的产生，但雷珠单抗与Ozurdex的用药时间间隔和转换时机仍需大量临床试验探究。