玻璃体腔注射康柏西普与雷珠单抗治疗高度近视继发脉络膜新生血管

张彩云，黎楚岚，毛剑波，沈丽君

0引言

高度近视继发脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是高度近视患者视力损害的重要原因之一[1]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物作为高度近视继发CNV的一线治疗方法，在多项研究中被证实[2-7]。其中，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普已被广泛应用[4-7]。近年来，国内学者也开始尝试玻璃体腔注射康柏西普治疗高度近视继发CNV[8]，然而对其与雷珠单抗的疗效比较、注药次数是否有差异等问题尚未可知。本研究旨在通过比较玻璃体腔注射康柏西普与雷珠单抗治疗高度近视继发CNV疗效，观察随访6mo内的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)、玻璃体腔药物注射次数有无差异，进一步分析玻璃体腔注射康柏西普在治疗高度近视继发CNV上的安全性和有效性，现将结果报告如下。

1对象和方法

1.1对象回顾性队列研究。收集我院2015-03/2019-08经玻璃体腔注射康柏西普或雷珠单抗治疗的高度近视继发CNV患者46例46眼。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)屈光度为-6D及以上或眼轴>26mm；(3)通过光学相干断层扫描(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚菁绿血管造影(ICGA)、光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)诊断为高度近视继发CNV；(4)CNV累及黄斑中心凹。排除标准：(1)合并严重白内障、年龄相关性黄斑变性、黄斑裂孔、黄斑前膜、视网膜脱离等眼科疾病；(2)既往曾接受抗VEGF或其它相关治疗，如激光、光动力疗法、玻璃体切除术等；(3)随访时间不足6mo。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经医院伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1一般检查所有患者初诊时均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、OCT、FFA、ICGA检查。BCVA检查采用国际标准视力表测试，统计时换算为最小分辨角对数(LogMAR)视力记录。眼压采用非接触眼压计进行测量。CMT采用OCT自带软件，由两位医师分别独立手动测量黄斑中心凹内界膜至视网膜色素上皮下缘的视网膜厚度3次，取最终平均值记录为CMT数据。

1.2.2治疗方法所有患者自主选择注射药物的种类，患眼在表面麻醉后进行消毒、铺巾、开睑，于角巩膜缘3.5～4mm处垂直于眼球壁进针，缓缓注入康柏西普注射液(0.5mg/0.05mL)或雷珠单抗注射液(0.5mg/0.05mL)，拔出针头，用消毒棉签压迫进针处约30s，术后注意观察术眼有无出血及眼压情况。患者遵循在首针注射之后按需治疗(pro re nata，PRN)，即1+PRN治疗方案。

1.2.3观察指标所有患者术前、术后1、3、6mo均进行BCVA、OCT及OCTA检查(图1)，比较两组患者治疗前后BCVA及CMT改变。记录6mo随访期内的注药次数，观察患者治疗后是否出现玻璃体腔注药术并发症及不良药物反应。

图1 高度近视继发CNV患者接受抗VEGF治疗前后情况 A：治疗前眼底彩色照片，黄斑区呈弥漫性萎缩，中心凹及颞侧见少量出血；B:治疗前FFA图像，黄斑区颞侧见不规则高荧光渗漏；C:治疗前ICGA图像，可见与FFA高荧光区对应的新生血管；D:治疗前OCT图像，黄斑颞侧神经上皮层下方不规则中高反射灶，视网膜结构隆起；E:首次抗VEGF治疗后6mo的OCT图像(经过2次抗VEGF治疗)，黄斑颞侧神经上皮层下方中高反射较治疗前规则、稳定；F：首次抗VEGF治疗后1wk OCTA外层视网膜及脉络膜层的血流成像；G：首次抗VEGF治疗后1mo CNV复发，再次行玻璃体腔注射抗VEGF治疗；H：首次抗VEGF治疗后3mo的OCTA图像，CNV病灶逐渐稳定；I：首次抗VEGF治疗后6mo的OCTA图像，CNV病灶较稳定。

2结果

2.1两组患者治疗前一般资料比较本研究纳入高度近视继发CNV患者46例46眼，其中康柏西普组20例20眼，雷珠单抗组26例26眼。两组患者治疗前年龄、性别、BCVA、CMT比较差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

2.2两组患者治疗前后BCVA比较两组患者治疗前后BCVA时间比较差异有统计学意义(F时间=35.654，P时间<0.001)，组间及交互比较差异均无统计学意义(F组间=0.040，P组间=0.843；F组间×时间=0.359，P组间×时间=0.624)。治疗后1、3、6mo BCVA较治疗前改善，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较

2.3两组患者治疗前后CMT比较两组患者治疗前后CMT时间比较差异有统计学意义(F时间=14.226，P时间<0.001)，组间及交互差异均无统计学意义(F组间=0.774，P组间=0.384；F组间×时间=0.260，P组间×时间=0.767)。治疗后1、3、6mo CMT较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后CMT比较

2.4两组患者平均注药次数比较在治疗后随访观察6mo内，康柏西普组平均注药次数为2.25±0.79次，雷珠单抗组平均注药次数为1.96±0.87次，两组患者平均注药次数比较差异无统计学意义(P=0.252)。

2.5两组患者并发症发生情况所有患者治疗及随访期间未发生感染性眼内炎、无菌性眼内炎、视网膜脱离、青光眼、医源性白内障等眼部并发症及心脑血管疾病等全身不良反应。

3讨论

VEGF是一种促血管生成和增加血管通透性的细胞因子，与CNV的发病机制密切相关[9]。在病理性近视中，脉络膜血管和/或毛细血管的缺失会造成色素上皮细胞和胶质细胞缺氧，导致VEGF表达上调，诱导脉络膜血管内皮细胞增殖，最终导致CNV的形成[10]。因此，抗VEGF治疗是高度近视继发CNV的一线治疗方案[1]。目前国内外研究主要集中于雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普以及三种药物之间的比较，对于康柏西普治疗高度近视继发CNV的研究较少，且尚未有研究比较康柏西普与雷珠单抗之间的差异。

雷珠单抗作为目前治疗高度近视继发CNV应用最广的抗VEGF药物之一，其治疗的安全性和有效性得到了多项研究的证实，阿柏西普和贝伐单抗亦有类似结果。一项为期12mo的多中心随机对照Ⅲ期临床试验显示，采用雷珠单抗治疗可以有效维持及改善高度近视继发CNV患者的视力，且具有良好的耐受性，相较于光动力疗法，雷珠单抗治疗早期患者视觉改善更显著[11]。Gabrielle等[4]及杨琳等[7]比较雷珠单抗与贝伐单抗治疗高度近视继发CNV，结果发现二者均可提高患者视力，改善视网膜结构，疗效相似。Ikuno等[6]对活动性高度近视继发CNV行阿柏西普或空白对照治疗，发现阿柏西普治疗组BCVA较对照组明显改善，且CMT随BCVA的提高而降低。

对于康柏西普治疗高度近视继发CNV，目前国内也有少量研究。何洁云等[12]对19例高度近视继发CNV患者，按照3+PRN方案行玻璃体腔注射康柏西普，结果提示首针治疗后效果较为明显，在视网膜结构和视功能上均可达到治疗目的。陈丛等[8]则研究不同给药方式对于治疗高度近视继发CNV的安全性和有效性，结果发现1+PRN和3+PRN均能有效降低CMT，改善视功能，前者治疗次数更少，后者再治疗次数及复发率更低。

上述研究对雷珠单抗及康柏西普治疗高度近视继发CNV的疗效进行了一定的证实，然而二者临床疗效、所需注射次数等是否有差异尚未可知。本研究采用雷珠单抗或康柏西普治疗高度近视继发CNV并随访观察6mo，结果显示各随访时间点患者的BCVA与CMT均得到明显恢复，与上述研究结论类似。我们进一步对雷珠单抗和康柏西普治疗的患者资料进行对比，发现两组患者在治疗后1、3和6mo的CMT、BCVA上无显著差异，提示二者疗效相似，且随访期间未发现与治疗相关的并发症，进一步证实了康柏西普治疗高度近视继发CNV的有效性及安全性。

对于高度近视继发CNV的抗VEGF治疗方案，目前国内外多采用1+PRN[13]。有学者探讨1+PRN与3+PRN方案的差异，认为二者在治疗高度近视继发CNV的效果上并无明显区别，但1+PRN方案所需治疗次数少，3+PRN需再治疗次数更少[8,14]。Parravano等[15]遵循1+PRN治疗方案，对高度近视继发CNV患者进行2a的治疗随访，最终玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的平均次数为3.3±1.8次。本研究亦采用1+PRN方案，在6mo的随访中，康柏西普注药次数为2.25±0.79次，雷珠单抗为1.96±0.87次，差异无统计学意义。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普治疗高度近视继发CNV，在短期内可提高患眼的BCVA、降低CMT，与雷珠单抗相比，二者在疗效及注药次数上无明显差异。两种抗VEGF药物均可作为高度近视继发CNV患者治疗的选择。本研究为回顾性研究，随访时间相对较短，关于康柏西普和雷珠单抗治疗在长期疗效上的差异可待进一步研究。