铁调素/铁蛋白比值在预测维持性血液透析患者心功能的应用

张文川

(广东省东莞市人民医院肾内科，广东 东莞 523000)

我国慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率为10.8%，据此估计有超过1亿人患有CKD，已成为威胁人类健康的重要卫生问题[1-2]。尽管随着治疗手段和肾脏替代治疗技术的不断进步，维持性血液透析是目前延长终末期肾脏病患者生命的主要治疗方法。研究表明，超过50%的维持性血液透析患者并发心力衰竭，且心力衰竭也是导致维持性血液透析患者死亡的最主要原因[3-4]。因此，预测维持性血液透析患者并发心力衰竭的影响因素具有十分重要的临床意义。越来越多的证据表明，维持性血液透析患者铁代谢的异常与心血管疾病的发生密切相关[5]。血清铁蛋白(serum ferritin，SF)是临床评估铁储存的重要指标，同时也是维持性血液透析患者死亡的重要预测因素[6]，而作为机体铁代谢的主要调节因子，铁调素(hepcidin)可能与慢性心力衰竭的发生有关[7]，但其与维持性血液透析患者心力衰竭的确切相关影响仍不十分清楚。本研究旨在探讨维持性血液透析患者hepcidin、SF水平与心功能指标的关系，为指导并发心力衰竭患者的早期临床诊疗提供诊疗依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》诊断标准[8]，选取2019年1月—2021年1月广东省东莞市人民医院肾内科收治的维持性血液透析合并心力衰竭患者110例作为心力衰竭组，男性57例，女性53例，年龄40～87岁，平均(67.4±6.6)岁；原发病:原发性肾小球肾炎44例，糖尿病肾病40例，高血压肾病18例，多囊肾4例，其他病因4例。另选取同期住院且具有可比性的非心力衰竭患者110例作为非心力衰竭组，男性56例,女性54例，年龄42～86岁，平均(66.3±7.3)岁；原发病：原发性肾小球肾炎42例，糖尿病肾病38例，高血压肾病20例，多囊肾3例，其他病因7例。2组性别、年龄、原发病差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。收集所有研究对象的完整临床资料(一般情况，实验室检查和影像学检查)。纳入标准：①年龄≥18岁；②透析时间≥12个月；③所有研究对象的超声心动图检查均为2个周内，参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》进行诊断。排除标准：①急性冠状动脉综合征和(或)1个月内有冠状动脉血管重建手术；②患有各种严重心律失常和心脏瓣膜病；③患有严重的急慢性感染；④合并恶性肿瘤和血液病；⑤重度贫血；⑥患有严重甲状腺疾病、自身免疫病和肝脏疾病。

本研究经医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1观察指标 采集非透析日清晨空腹静脉血约5 mL，使用全自动血液细胞分析仪分析或全自动生化分析仪分别检测患者的血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血钙、血磷、白蛋白(albumin，Alb)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等生化指标，电化学发光全自动免疫分析仪(Elecsys 2010系统，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)检测N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；应用酶联免疫吸附法测定SF和hepcidin水平(美国)。

1.2.2超声心动图检查 应用超声诊断仪测量左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVS)和左心房内径(left atrial diameter，LAD)等。

1.3统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验和Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman方法；危险因素确定采用多因素Logistic 回归分析；应用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)评价hepcidin/SF比值对维持性血液透析患者心功能的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组基线资料比较 心力衰竭组透析时间、吸烟比例、高脂血症病史比例、hs-CRP、NT-proBNP、hepcidin、hepcidin/SF、LVEDD和LAD高于非心力衰竭组，Hb、SF、LVEF低于非心力衰竭组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组体重指数、血钙、血磷、Alb、FBG和IVS差异无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

表1 两组基线资料比较

2.2Hepcidin/SF比值与心功能的相关性分析 在维持性血液透析患者中，血清hepcidin/SF比值与NT-proBNP呈正相关性(r=0.706，P<0.001)，见图1。

图1 Hepcidin/SF比值与NT-proBNP的相关性分析

2.3心力衰竭危险因素的多因素Logistic回归分析 以维持性血液透析患者心力衰竭为因变量，以透析时间、吸烟、高脂血症病史、Hb、hs-CRP、NT-proBNP、SF、hepcidin、hepcidin/SF、LVEF、LVEDD和LAD为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，透析时间、吸烟病史、高脂血症病史、hs-CRP和hepcidin/SF比值是维持性血液透析患者发生心力衰竭患者的独立危险因素(P<0.05)，见表2,3。

表2 变量赋值量表

表3 心力衰竭相关因素的多因素Logistic回归分析

2.4hepcidin/SF比值对维持性血液透析患者心力衰竭的预测作用 ROC曲线分析结果显示，hepcidin/SF比值能够很好的区分伴有心力衰竭的维持性血液透析患者，曲线下面积为0.929，95%CI：0.897～0.961，P<0.001，见图2。

图2 Hepcidin/SF比值对维持性血液透析患者心力衰竭的预测分析

3 讨 论

近年来，虽然随着慢性病管理意识的深入，但心功能衰竭仍然是维持性血液透析患者最主要的并发症[9]。美国肾脏数据系统的资料显示，确诊心力衰竭的维持性透析患者3年内病死率高达83%[10]，且伴有心力衰竭的透析患者中位生存期是36个月，显著短于无心力衰竭的透析患者的62个月[11]。因此，如何早期发现心力衰竭患者，并进行早期干预对改善患者预后，提高生活质量具有至关重要的意义。

众所周知，心力衰竭是心脏结构或功能异常导致心室充盈和(或)射血功能受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要的一组综合征。近年来，随着对疾病认识的深入，根据LVEF水平，心力衰竭被分为射血分数降低的心力衰竭(<40%)、射血分数保留的心力衰竭(40%～49%)和射血分数中间值的心力衰竭(≥50%)，这一分类标准更加符合临床的实际情况，但精细评估心力衰竭患者的生物标志物急需被探索。虽然临床上，利钠肽[B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)或NT-proBNP]检测被推荐用于心力衰竭的筛查、诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估[12-13]，但非心血管疾病(高龄、心房颤动、贫血、肾功能不全、重症肺炎、严重全身性疾病和卒中等)均会导致利钠肽水平增高。对于维持性血液透析患者，由于肾功能减退，利钠肽不能通过肾脏排泄，中性肽链内切酶功能也受到多种因素的影响，因此，利钠肽特异性显著降低[14]，因此，急需寻找能够预测维持性血液透析患者的新生物标志物。

铁是一种具有代谢活性的微量营养素，参与机体众多的病理生理过程，特别是氧气输送、能量代谢、细胞死亡以及DNA和RNA合成等方面[15]。最近，铁代谢异常在心力衰竭中的重要作用越来越受到关注。临床上，血清铁蛋白水平是反映机体铁状态的重要指标，但易受多种因素的影响[16]。铁调素是机体铁代谢的主要调节因子，通过与位于肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞膜上的铁转运蛋白相互作用，限制铁进入体循环。当铁缺乏时，铁调素表达减少以促进铁吸收，但铁调素亦受到炎症和促红细胞生成素使用等情况的影响[17]，因此，对于维持性血液透析患者，血清铁蛋白和铁调素水平是紊乱的，并不能很好地反映患者机体的铁代谢状态。本研究结果显示，虽然心力衰竭组患者在Hb浓度、LVEF、SF和hepcidin指标与非心力衰竭组比较差异有统计学意义，但使用多因素Logistic回归进行混杂因素校正后，仅hepcidin/SF比值是维持性血液透析患者发生心力衰竭患者的危险因素，而与SF和hepcidin水平无关，这与李玉梅等[18]的研究相一致，铁调素/铁蛋白比值是老年人慢性心力衰竭的危险因素，可将其作为慢性心力衰竭患者早期诊治的潜在生物标志物。

在健康者中，铁调素/铁蛋白比值保持相对恒定，而由于维持性血液透析患者特殊的微环境状态，同时，受到铁吸收利用障碍和药物的影响，血清铁调素和铁蛋白水平会出现紊乱[19]，而对于伴有心力衰竭的维持性血液透析患者，又有着特殊的病理生理过程。本研究结果显示，在伴有心力衰竭的维持性血液透析患者中，血清hepcidin/SF比值与NT-proBNP呈显著的正相关性，ROC曲线分析结果显示，hepcidin/SF比值能够很好的区分伴有心力衰竭的维持性血液透析患者，这说明hepcidin/SF比值能够很好地预测维持性血液透析患者心力衰竭的发生，因此，可成为临床上维持性血液透析患者心力衰竭的潜在诊疗指标。

因此，在伴有心力衰竭的维持性血液透析患者中，hepcidin/SF比值显著升高，其能够很好地预测维持性血液透析患者心力衰竭的发生，可以作为维持性血液透析患者发生心力衰竭的早期诊治生物标志物。但需要注意的是，hepcidin/SF比值显著升高与心力衰竭的机制仍不十分清楚，虽然铁代谢紊乱与心肌细胞的功能和损伤密切相关，但铁代谢紊乱是如何影响心肌细胞功能的仍需进一步探讨。