头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效性和安全性：系统综述和荟萃分析

陈渊成?刘笑芬?卞星晨?李鑫?张菁

摘要： 目的    系統评价注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠（商品名：舒普深）在中国治疗临床感染的有效性和安全性。 方法    系统检索万方、中国知网、维普、SinoMed、PubMed和Cochrane Library数据库，收集1978年至2019年7月4日公开发表的关于头孢哌酮/舒巴坦在中国治疗临床感染方面的文献，按照纳入排除标准进行筛选，使用Stata 15.0和SAS 9.4软件进行荟萃（Meta）分析。主要结局指标包括临床有效率与痊愈率，次要结局指标包括细菌清除率（株）与不良事件发生率。 结果 最终纳入110篇文献，其中有82篇、87篇分别纳入有效率和痊愈率的Meta分析。结果显示，头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的总有效率为80.3% [95%置信区间（CI）： 77.4%～83.0%]，痊愈率为50.1% （95%CI： 45.1%～55.1%）。共38项研究报告了细菌清除率，结果显示细菌清除率为81.1% （95%CI： 76.9%～84.9%）。62篇文献报告治疗中发生的不良事件例数，合计不良事件的发生率为7.4% （95%CI： 6.1%～8.9%），包括血液系统不良事件、胃肠道不良事件、肝肾功能损害及皮肤不良事件等。与其他对照药物相比，头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效性和安全性良好。 结论 头孢哌酮/舒巴坦的临床应用效果较为可观，对治疗临床感染具有较高的价值，安全性好。但临床应注意合理用药，加强对头孢哌酮/舒巴坦的不良事件监测，减少不良事件。

关键词：  头孢哌酮/舒巴坦；临床感染；系统综述；荟萃分析

中图分类号： R978.1+1 文献标志码： A

Effectiveness and safety of cefoperazone/sulbactam in the treatment of clinical infections： A systematic review and meta-analysis

Chen Yuan-cheng1，2， Liu Xiao-fen2， Bian Xing-chen2， Li Xin2， and Zhang Jing1，2

（1 Phase I Unit， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040;

2 Institute of Antibiotics， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040）

Abstract Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of cefoperazone/sulbactam （Sulperazon?） in the treatment of clinical infections in China. Methods The literature on the clinical application of cefoperazone/sulbactam in China published before July 4， 2019 was searched in the databases of WanFang， CNKI， VIP， SinoMed， PubMed， and Cochrane Library. The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria， and the meta-analysis was performed using Stata 15.0 and SAS 9.4. The primary outcomes included the effective rate and the cure rate in clinical effectiveness， and the secondary outcomes included the bacterial clearance rate and the incidence of adverse reactions. Results A total of 110 articles were included， and 82 articles were included in the effective rate and 87 were included in the cure rate. The total effective rate was 80.3% （95%CI： 77.4%～83.0%） and the cure rate was 50.1% （95%CI： 45.1%～55.1%）. The bacterial clearance rate was 81.1% （95%CI： 76.9%～84.9%） which was reported in 38 studies. The total incidence of adverse events was 7.4% （95%CI： 6.1%～8.9%） reported in 62 articles， including blood system， gastrointestinal tract， liver function， kidney function， and skin adverse events. The effectiveness and safety of cefoperazone/sulbactam were compared to other antimicrobial agents in the treatment of clinical infections. Conclusion The clinical effectiveness of cefoperazone/sulbactam is considerable and the overall safety is good. However， clinical attentions should be paid and the monitoring of adverse events of cefoperazone/sulbactam should be strengthened.

Key words Cefoperazone/sulbactam; Clinical infection; Systematic review; Meta-analysis

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠（商品名：舒普深）为头孢哌酮和舒巴坦组成的复合制剂，原研药由美国Pfizer公司研制开发[1]。头孢哌酮是广谱的第三代头孢菌素类抗菌药，在临床上应用广泛，但革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶能够水解此药，降低其活性，从而限制了其临床应用。2019年中国细菌耐药监测网（CHINET）监测结果显示三级医院中大肠埃希菌对第三代头孢（头孢噻肟）的耐药率达59.5%，克雷伯菌属对第三代头孢（头孢噻肟）的耐药率为55.1%，铜绿假单胞菌对头孢哌酮的耐药率为24.4%，不动杆菌属对头孢他啶耐药率高达73.8%[2]。酶抑制剂舒巴坦的加入保护头孢哌酮不被水解，恢复了头孢哌酮的抗菌活性，对产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases， ESBLs）的细菌有强大的抑制作用，从而显著提高临床疗效[3-5]。此外，舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有良好抗菌活性，复合制剂可增大抗菌谱，舒巴坦使得鲍曼不动杆菌细胞壁损伤，在β-内酰胺类抗生素/舒巴坦复合制剂中起主要作用，此和舒巴坦与何种β-内酰胺组合无明显相关性[6]；

另外一项研究表明，舒巴坦与头孢哌酮等第三代头孢菌素联合，不能使联合后的药物最低抑菌浓度（MIC）低于舒巴坦单药MIC[7]。头孢哌酮/舒巴坦的联合应用对于革兰阴性杆菌具有显著的协同抗菌活性，药理研究表明其抗菌作用为单独使用头孢哌酮的

4倍[8]，对耐药革兰阴性菌包括鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性[4，8-10]。因此，头孢哌酮/舒巴坦可有效抑制治疗过程中病原菌耐药产生，提高对产酶耐药菌所致感染的疗效[11-12]，其在临床抗感染中的地位也不断提升，成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择[13-16]。

目前国内尚无头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效性及安全性的系统综述，为探究头孢哌酮钠/舒巴坦钠（2：1或1：1）自上市以来在中国治疗临床感染的应用价值，为临床合理应用提供进一步循证医学支持，本研究系统检索和收集已发表的头孢哌酮/舒巴坦相关文献，采用系统综述和荟萃分析的方法，对头孢哌酮/舒巴坦临床应用的有效性和安全性进行系统分析与评价。除了与临床感染常用治疗药物（如头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦等）进行比较，对头孢哌酮/舒巴坦原研药与仿制药的有效性和安全性也进行了比较。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究设计为随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）、其它非随机分组的对照研究、队列研究和病例系列研究等。②研究对象为在中国治疗的临床感染患者。③干预措施为使用头孢哌酮/舒巴坦（2：1或1：1），单独使用或联合其他药物。

1.1.2 排除标准

①重复发表或有数据重叠的文献；②动物实验、基础研究、系统综述、Meta分析、综述或评论性研究；③国外进行的头孢哌酮/舒巴坦相关研究；④研究用药不包括头孢哌酮/舒巴坦或其疗效或安全性评价；⑤头孢哌酮/舒巴坦与其他抗菌药物的比较中，组间人群存在明显选择偏倚。进行单组率的分析时，仅使用前4条标准进行排除；进行头孢哌酮/舒巴坦和非头孢哌酮/舒巴坦药物的组间比较时，同时使用第5条标准进行排除。

1.2 结局指标

主要结局指标包括临床疗效中的有效率与痊愈率，纳入分析的大部分文献采用卫生部颁布的1987年版《抗菌药物临床研究指导原则》[17]对临床疗效进行评价，痊愈定义为症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效定义为病情明显好转但上述4项中有1项未完全恢复正常。指标计算方式定义如下：有效率=[（痊愈例数+显效例数）/总治疗例数]×100%；痊愈率=（痊愈例数/总治疗例数）×100%。次要结局指标包括细菌学疗效中的细菌清除率（株）与不良事件发生率，定义如下：细菌清除率=（细菌清除株数/检出细菌株数）×100%；不良事件的定义包括胃肠道反应（包括恶心呕吐、腹痛腹泻等）、皮肤反应（皮疹等）、血液系统反应、肝功能损害和肾功能损害等。

1.3 文献检索

检索万方数据库、中国期刊全文专题数据库（CNKI）、中国科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（Sinomed）、PubMed和Cochrane图书馆，搜集有关头孢哌酮/舒巴坦治疗有效性和安全性的相关研究，检索时间均为自数据库建库（最早建库时间为1978年）以来至2019年7月4日。为了能获得较高质量的文献，中文期刊限定为中文核心期刊（2017版），学科分类为“医药卫生”的文献，采用主题词和不限定检索结合的方式，检索词包括舒普深、头孢哌酮/舒巴坦、辉瑞、Sulperazon、cefoperazone/sulbactam、Pfizer等。本文采用的检索策略详见表1。以万方為示例解释检索策略：“头孢哌酮”和“舒巴坦”是作为主题词单独检索，“头孢哌酮舒巴坦”是通过布尔运算“AND”关联主题词“头孢哌酮”和主题词“舒巴坦”，故“头孢哌酮和舒巴坦”中间可以是任意连接符号，如头孢哌酮-舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦。Pfizer是为了确定文献是关于原研药的研究。H20057403表示国药准字，依此类推。

1.4 文献筛选和数据提取

由2位文献评价者按照文献的纳入排除标准独立的对所检索到的文献进行文献筛选和数据提取，通过阅读题目和摘要进行初筛，之后进一步阅读全文进行复筛和数据提取，提取完成后进行交叉核对，不一致的地方由第3位评价者协助判断。文献信息使用医维云科研大数据平台（为电子数据采集系统）提取，提取内容主要包括文献的基本信息、研究对象特征、相关临床指标、研究方法学特点和结局指标5部分。此外，在安全性结局部分，我们未对不良事件和不良反应进行详细区分，统称为不良事件。

1.5 文献质量评价和质量控制

纳入研究文献的方法学质量由2位评价者按照不同类型研究相应的偏倚风险评估工具进行评价。RCT按照Cochrane风险偏倚评估工具進行质量评分[18]；非随机分组的对照研究使用MINORS清单[19]；观察性研究（队列研究和病例对照研究）采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表[20]进行评价；病例系列研究采用英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）[21]的病例系列质量评估表进行质量评价。交叉核对结果后，如评价有争议，则通过与第3位评价者讨论解决。

1.6 统计学方法

使用Stata 15.0（美国STATA公司）和SAS 9.4（美国SAS公司）进行Meta分析。率的指标的合并使用Freeman-Tukey二项反正弦平方根变换法[22]，二分类变量使用相对危险度比值比（OR）及95%CI作为效应指标。采用χ2检验分析统计学异质性，检验水准α=0.1，并采用I2衡量异质性的大小。若研究间无明显统计学异质性（P≥0.1，或P<0.1且I2≤50%），使用固定效应模型进行Meta分析；若研究间存在明显异质性（P<0.1且I2>50%），则使用随机效应模型，并探索研究中异质性来源。组间比较的显著性使用Z值进行检验，检验水准α=0.05。另外，采用Eggers检验评估合并效应值是否存在发表偏倚，对于Eggers检验结果中P<0.05的结局指标，若纳入研究组数大于10，则进一步作漏斗图检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

初检通过数据库检索检出3336篇文献，通过查阅参考文献等途径获得2篇文献，根据文献的纳入和排除标准，经逐层筛选后，最终纳入110篇文献。其中，随机对照试验56篇、非随机分组的对照研究8篇、队列研究20篇、病例系列26篇，合计7052例患者被纳入本研究，文献筛选流程及结果见图1。

本研究中纳入的56篇RCT研究的文献质量评分为1.55±0.81（满分为7分），总体评分较低，主要是由于多数RCT无明确的随机分组方法、未提及分组隐匿且未采用盲法；8篇非随机分组的对照研究的文献质量评分为9.88±1.96（满分22分），所有研究均未估算样本量、未报告纳入患者的连贯性及预期数据的收集与终点的无偏倚评价；纳入的20篇回顾性队列研究的文献质量评分为4.00±0.79（满分为9分），大部分研究未能详细报告暴露组的代表性与非暴露组的选择，研究开始前是否有研究对象发生结局事件及队列组间的可比性。26篇病例系列研究的文献质量评分为3.88±1.14（满分8分），研究大部分为单中心且未报告纳入和排除标准，同时几乎无病例系列研究报告患者招募的连续性。

2.2 纳入文献基本特征

共纳入110篇研究，合计7052例患者。其中，4056例（57.5%）患者为呼吸系统感染，妇科感染其次，共332例（4.9%）。共1244例（18.2%）为重症患者，972例（14.2%）患者为ICU住院患者。按感染细菌类型进行分类，鲍曼不动杆菌感染患者共1244例患者（18.0%），其中耐药鲍曼不动杆菌感染患者共计1079例（占所有纳入患者的15.8%），占鲍曼不动杆菌感染的86.7%。铜绿假单胞菌感染患者为62例（0.9%）。这些研究大多发表在《中华医院感染学杂志》（44篇），部分发表在《中国药房》杂志（8篇），其余发表在《中国医院药学杂志》和《中国老年学杂志》等杂志上。

2.3 有效性

2.3.1 临床治疗有效率

纳入82篇文献，总计5325例患者。结果显示，头孢哌酮/舒巴坦治疗各类临床感染的有效率为80.3% （95%CI： 77.4%-83.0%， P<0.001， I2=81.9%）。分别按照患者感染类型，是否重症、ICU住院或者医院获得性感染患者，感染者的病原菌类型及是否联合用药进行亚组分析（见表2），结果显示除外针对鲍曼不动杆菌感染患者（有效率为66.8%）以及与喹诺酮联合使用时（有效率为52.3%），头孢哌酮/舒巴坦在各亚组的有效率均在70%以上。其中，对泌尿系统感染亚组有效率最高，为93.2%。

28项研究比较了头孢哌酮/舒巴坦与其他抗菌药物的治疗有效性，其中头孢哌酮/舒巴坦组1469例，其他抗菌药物组1701例。结果显示：头孢哌酮/舒巴坦组与头孢噻肟（OR=1.82， 95%CI： 0.86～3.84；OR：比值比）、头孢他啶（OR=1.78， 95%CI： 0.99～3.20）和头孢哌酮/舒巴坦仿制药（OR=1.46， 95%CI： 1.11～1.93）组相比有更高的有效率，其中与头孢哌酮/舒巴坦仿制药的差异有统计学意义。然而，头孢哌酮/舒巴坦组与亚胺培南/西司他丁（OR=0.87， 95%CI： 0.56～1.35）和哌拉西林/他唑巴坦（OR=0.99， 95%CI： 0.64～1.52）组相比，治疗有效率相差不大，差异无统计学意义，详见图2。

2.3.2 治疗痊愈率

纳入87篇文献，总计5496例患者。分析结果显示：头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染患者的痊愈率为50.1% （95%CI： 45.1%～55.1%， P<0.001， I2=92.0%）。亚组分析结果显示除外针对鲍曼不动杆菌感染患者（治疗痊愈率38.2%），头孢哌酮/舒巴坦治疗在各亚组治疗的痊愈率均在40%以上，其中泌尿系统亚组痊愈率最高，为75.3%。结果见表2。

35篇研究比较了头孢哌酮/舒巴坦与其他抗感染药物的临床痊愈率，其中，头孢哌酮/舒巴坦组患者1761例，其他抗菌药物组患者2003例。Meta分析结果显示，与头孢噻肟（OR=1.31， 95%CI： 0.84～2.04）、头孢他啶（OR=1.56， 95%CI： 0.98～2.50）、头孢哌酮/舒巴坦仿制药（OR=1.08， 95%CI： 0.80～1.46）、以及头孢哌酮单药（OR=1.70， 95%CI： 0.96～3.00）相比，头孢哌酮/舒巴坦的痊愈率均更高。与美罗培南（OR=1.20， 95%CI： 0.50～2.88，使用随机效应模型， P=0.08， I2=60.0%）、亚胺培南/西司他丁（OR=0.80， 95%CI： 0.56～1.14）、哌拉西林/他唑巴坦（OR=1.01， 95%CI： 0.74～1.37）相比，头孢哌酮/舒巴坦的痊愈率较为接近。以上结果差异均无统计学意义，详见图3。

2.3.3 细菌学疗效

纳入38篇文献，总计2215例患者报告了以株数为计算单位的细菌清除率。分析结果显示，头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的细菌清除率为81.1% （95%CI： 76.9%～84.9%， P<0.001， I2=78.0%）。亚组分析，结果显示除针对鲍曼不动杆菌（62.6%）和嗜麦芽寡养单胞菌感染（60.2%）患者外，头孢哌酮/舒巴坦治疗对各病原菌的清除率均在70%以上，对部分临床感染的细菌清除率达90%以上，详见表3。

12篇研究比较了头孢哌酮/舒巴坦与其他抗感染药物的细菌清除率的差异，其中头孢哌酮/舒巴坦组345例，其他抗菌药物组505例。与头孢他啶相比，头孢哌酮/舒巴坦有较高的清除率（OR=2.43， 95%CI： 1.21～4.89），差异有统计学意义。与使用哌拉西林/他唑巴坦相比，头孢哌酮/舒巴坦的细菌清除率相似（OR=0.94， 95%CI： 0.58～1.54），差异无统计学意义，详见图4。

2.4 安全性

62篇文献报告了不良事件的发生情况，总计3532例患者，其中282例发生了不良事件。随机效应模型分析结果显示不良事件的合计发生率为7.4% （95%CI： 6.1%～8.9%， P<0.001， I2=53.3%）。报告的主要不良事件类型为血液系统不良事件，包括血小板计数降低；胃肠道不良事件，包括恶心、呕吐及腹泻等；肝功能损害；肾功能损害及皮肤不良事件。此外，神经系统不良事件及内分泌相关不良事件因数量不足，未纳入Meta分析，52例中2例发生神经系统不良事件，发生率为3.8%，27例中共计1例发生内分泌相关不良事件，发生率为3.7%，详见表4。其中共58篇文献报告了不良事件的转归情况，大多数转为痊愈或缓解。

25篇文献比较了头孢哌酮/舒巴坦与其他抗感染药物的不良事件的发生情况，其中头孢哌酮/舒巴坦组1229例，其他抗感染药物组1241例。Meta分析结果显示，与头孢噻肟（OR=0.82， 95%CI： 0.39～1.73）、头孢他啶（OR=0.80， 95%CI： 0.26～2.49）、亚胺培南/西司他丁（OR=0.53， 95%CI： 0.22～1.29）和头孢哌酮/舒巴坦仿制药（OR=0.52， 95%CI： 0.24～1.09）相比，头孢哌酮/舒巴坦的不良事件发生率较低；与美罗培南（OR=1.10， 95%CI： 0.42～2.90）和哌拉西林/他唑巴坦（OR=1.11， 95%CI： 0.49～2.51）相比，头孢哌酮/舒巴坦的不良事件发生率较为接近，差異均无统计学意义，详见图5。

2.5 症状体征及实验室检查结果

头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染中症状体征指标及实验室检查结果如表5所示。

2.6 发表偏倚

针对头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效率、痊愈率和不良事件发生率的结局指标进行Egger's检验，结果显示P小于0.05，结合漏斗图进行发表偏倚检验，显示图形均呈一定程度的不对称，提示结果受到发表偏倚影响的可能性较大。对头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的细菌学疗效进行发表偏倚估计，Eggers检验结果显示P=0.242，结合漏斗图进行综合判断，提示这一结局受到发表偏倚的影响不大。

针对头孢哌酮/舒巴坦治疗症状体征及实验室相关指标进行Eggers检验，结果显示咳嗽好转时长、肺啰音好转时长、APACHE II评分与WBC水平恢复正常时长的P值均＞0.05，受到发表偏倚的影响可能较小。而退热时长和肺部影像消失/好转时长的P值均小于0.05，且退热时长的漏斗图呈不对称性，受到发表偏倚影响的可能性较大。

3 讨论

头孢哌酮/舒巴坦是我国治疗临床感染的常用药物，被我国多个领域的抗感染指南推荐为首选的经验性用药之一[13-16]，目前临床常用的配比（头孢哌酮：舒巴坦）有1：1和2：1。头孢哌酮为注射用第三代头孢菌素类药物，于1982年被美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，可通过共价键与敏感菌的青霉素结合蛋白结合，从而起到抑制细菌细胞壁黏肽合成而达到杀菌作用[1，26]。近年来由于第二、三代头孢菌素的滥用，诱导细菌产生了超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等，耐药现象愈发严重[3]。舒巴坦结构稳定，为广谱、强效、不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，本身对奈瑟菌科和不动杆菌具有一定的抗菌活性[27]。舒巴坦借助自身的β-内酰胺环与超广谱ESBLs形成不可逆性结合，阻断ESBLs对头孢哌酮的灭活作用，使头孢哌酮对产ESBLs的各种基因型细菌均有强大的抑制作用[3]。此外，头孢哌酮和舒巴坦均能较好地分布到各组织和体液中，使得二者的协同作用对多种细菌导致的菌血症、脑膜炎、呼吸道感染及泌尿道感染均有效[1]。

本研究的Meta分析结果显示，头孢哌酮/舒巴坦在治疗临床感染方面有效率为80.3%，痊愈率为50.1%，显示头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的疗效较好，尤其是对治疗泌尿系统感染、妇科感染和铜绿假单胞菌感染均有较高的有效率和痊愈率。针对鲍曼不动杆菌感染患者的治疗有效率较其他病原菌感染患者低（66.8%），可能的原因是目前鲍曼不动杆菌耐药情况已经日趋严重。根据2019年CHINET监测数据[28]，三级医院不动杆菌属对碳青霉烯类药物的耐药率达到73.6%～75.1%，对头孢哌酮/舒巴坦也达到46.5%。二级医院[2]不动杆菌属对碳青霉烯类药物的耐药率为43.9%～47.5%，对头孢哌酮/舒巴坦为16%。《中国鲍曼不动杆菌属感染诊治与防控专家共识》[15]指出，鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物，以病原治疗为主。共识中建议可根据药敏试验使用头孢哌酮/舒巴坦，氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类药物，在广泛耐药和全耐药鲍曼不动杆菌感染时，常选择以舒巴坦或头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合用药方案，推荐剂量分别一般不超过4 g和3 g，1次/8h或1次/6h，国外推荐舒巴坦剂量可增加至6～8 g/d。严重感染者可根据药敏试验结果与米诺环素和阿米卡星等药物进行联合用药。此外，还应根据药物对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的不同水平调整给药方案，以更好发挥其疗效。马敬等[29]的研究推荐使用头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素治疗多重耐药/泛耐药鲍曼不动杆菌感染肺炎。本研究中头孢哌酮/舒巴坦与四环素类（替加环素与米诺环素）及氨基糖苷类联合使用的有效率高于联合喹诺酮类。头孢哌酮/舒巴坦与氨基糖苷类联合抗感染治疗具有协同作用。本文中联合喹诺酮使用时治疗临床感染的有效率较低，主要原因可能是相关临床研究较少使得纳入研究的人数较少，结果产生了较大偏倚。与其他抗菌药物（包括头孢噻肟、头孢他啶和头孢哌酮/舒巴坦的仿制药）相比，头孢哌酮/舒巴坦组均获得了更高的治疗有效率，但仅与头孢哌酮/舒巴坦仿制药的差异有统计学意义，这可能与进口药在制剂工艺等方面的优势有关[30]，但纳入文献中患者的病情等基线信息及给药方案等的差异可能会对结果造成一定的影响。此外，与头孢噻肟进行疗效比较的文章发表于1994到1995年，之后无更新的文献发表，由于目前我国临床感染细菌耐药性的加剧，两药的分析结果仅能代表当时的疗效比较。与哌拉西林/他唑巴坦相比，头孢哌酮/舒巴坦组患者的治疗有效率的差异无统计学意义，该结论与茅国峰等[31]的结论较为一致。目前的证据显示头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效性与哌拉西林/他唑巴坦相当。与碳青霉烯类抗菌药（亚胺培南/西司他丁）的临床疗效相比，头孢哌酮/舒巴坦治疗的临床有效性和安全性差异均无统计学意义，这与既往左蕾[3]等评价两药用于临床重症感染患者的疗效与安全性的Meta分析及Lan等[32]评价两药对粒缺伴发热患者疗效的Meta分析得到的结果一致。

本研究同时显示头孢哌酮/舒巴坦对临床感染具有较好的细菌学疗效，尤其是对流感嗜血菌、肺炎链球菌、柠檬酸杆菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌有较高的清除率。2019年中国CHINET监测数据[28]显示，头孢哌酮/舒巴坦对临床分离的大部分革兰阴性菌仍保持较好的敏感性，对于肠杆菌科中的大肠埃希菌，其耐药率在6%，对于克雷伯菌属，其耐药率为31.8%。不同病原菌对药物耐药率不同，故不同药物治疗下的细菌清除效果也不同。本文研究结果表明与头孢他啶相比，头孢哌酮/舒巴坦有较高的清除率；与使用哌拉西林/他唑巴坦相比细菌清除率相近，但差异无统计学意义。既往茅国峰等[31]的文献研究结果显示头孢哌酮/舒巴坦的细菌清除率优于哌拉西林/他唑巴坦（OR=1.85， 95%CI：1.05～3.26），本文与其报道结果不一致。主要原因可能是茅国峰等的研究纳入文献发表年限为2004—2015年，同时使用的指标是细菌清除例数，而本文中使用的为细菌株数，导致二者纳入的原始研究不同，故结果有差异。综合来看，头孢哌酮/舒巴坦临床应用效果较为可观，对治疗临床感染具有较高的价值。

此外，头孢哌酮/舒巴坦治疗中较为常见的不良事件包括血液系统不良事件及胃肠道反应等[8]，本研究Meta分析的总体不良事件发生率为7.4%，也包括部分肝功能损害，肾功能损害和皮肤不良事件，但发生的不良事件多为常见类型，在报告了不良事件及转归的纳入文獻中，几乎全部不良事件均痊愈或缓解。在与其他抗菌药物进行比较中，头孢哌酮/舒巴坦在安全性方面几乎没有差异，总体而言头孢哌酮/舒巴坦的治疗安全性尚可。

本研究对头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效性和安全性进行了系统综述，纳入的研究设计类型多样，包括随机对照试验，非随机对照试验，队列研究和病例系列研究。对研究人群所患疾病类型，年龄范围，病原菌感染类型及是否联合用药等方面分别进行了亚组分析，结果未发生明显变化，提示分析结果较为稳健。但由于各种条件限制，仍有可能缺失少量已发表的文献及灰色文献等，Eggers检验和漏斗图也提示某些结局指标可能存在发表性偏倚；文中并未对病例报告的结果进行报告，可能对一些罕见安全性结局的叙述造成一定影响。此外，纳入研究的人群、感染类型及用药方式等并不完全一致，可能导致临床异质性，虽进行了亚组分析，但有一些仍不能明确异质性的来源；另外，本文纳入的文献总体质量为低等或者中等，一些药物比较研究的发表时间较早，可能对研究结果的外推性造成一定影响。这些都使得结论的推广可能受限。

本研究结果显示，头孢哌酮/舒巴坦作为治疗临床感染上广泛使用的一线药物，表现出较好的有效性和安全性，尤其是为耐药菌的治疗提供了较好的思路。与此同时，仍应关注临床合理应用，持续加强头孢哌酮/舒巴坦的不良事件监测，减少用药过程中出现的不良事件。此外，从本研究的纳入文献质量和研究结果的推广应用中，提示临床相关工作者在以后的临床试验设计中尽可能实施高质量的多中心、大样本、随机、对照、双盲和平行的临床试验，为临床实践和科研工作提供更多的有力证据。

参 考 文 献

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收稿日期：2021-01-25

基金项目：2016年度上海领军人才培养计划（No. 038）

作者简介：陈渊成，男，生于1983年，博士，助理研究员，主要从事药动学/药效学研究，E-mail： cyc_1983@163.com

*通讯作者，E-mail： zhangj_fudan@aliyun.com