社区获得性细菌性肺炎治疗药物lefamulin的研究进展

张春晓?卢芳?张临?李琳?孙菲菲

摘要：Lefamulin是首个可以用于治疗全身感染的半合成截短侧耳素类药物。目前，已经完成了lefamulin治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）的Ⅲ期临床试验和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的Ⅱ期临床试验，结果证实了其有效性和安全性，被FDA和EMA批准用于治疗CABP，可经口服和静脉给药。Lefamulin对引起CABP的细菌抗菌谱广，作用机制独特，耐药性出现较慢，与其他抗生素无交叉耐药性。本文从lefamulin的药效学、药动学、临床应用、安全性及耐药机制等方面进行综述，以期为临床合理使用该抗菌素提供理论依据。

关键词：Lefamulin；药效学；药动学；临床应用；耐药机制

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Advances in the study of lefamulin for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia

Zhang Chun-xiao， Lu Fang， Zhang Lin， Li Lin， and Sun Fei-fei

（College of Animal Science and Technology， Anhui Agricultural University， Hefei 230036）

Abstract Lefamulin is the first semi-synthetic pleuromutilin antibiotic to treat systematic infection. It was approved by the FDA and EMA for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia （CABP）， which can be administered orally and intravenously. The phase III clinical trials for CABP and a phase II clinical trial of acute bacterial skin and skin structure infections have been investigated. The results verified the efficacy and safety of lefamulin. Lefamulin has a broad-spectrum antibacterial effects on CABP-causing bacteria， with a special mechanism of action， slow development of drug resistance， and no cross-resistance with other antibiotics. In this paper， the pharmacodynamics， pharmacokinetics， clinical application， safety， and drug resistance mechanism of lefamulin were reviewed to provide the theoretical basis for the establishment of scientific regime.

Key words Lefamulin; Pharmacodynamics; Pharmacokinetics; Clinical application; Resistance mechanism

社區获得性细菌性肺炎是一种潜在的严重呼吸道感染，在美国和欧洲发病率较高，与流感并列成为美国第八大最常见的死亡原因[1]。CABP最主要的病原菌是肺炎链球菌，此外，还包括金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体等病原体[2]。目前对CABP的推荐治疗方案是启动经验性抗生素疗法，具体取决于治疗背景，包括使用大环内酯类、多西环素、呼吸氟喹诺酮类的单一疗法或β-内酰胺类与大环内酯类或呼吸氟喹诺酮类药物的联合疗法[1]。但是，由于CABP病原体耐药性不断涌现，急需一种新型有效的抗菌药物。

截短侧耳素是从担子菌中分离出来的一种三环二萜类化合物[3]，目前已经批准上市的药物共有四种，分别是两种人用抗生素——瑞他莫林（retapamulin）和lefamulin，以及两种兽用抗生素——泰妙菌素（tiamulin）和沃尼妙林（valnemulin）。Lefamulin是第一个被批准用于治疗全身感染的半合成截短侧耳素类药物，结构式见图1，能有效治疗CABP。

1 基本信息

Lefamulin是由Nabriva Therapeutics公司研发，已经通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准上市的一种新型抗生素，商品名为Xenleta[4]。Lefamulin的中文化学名称：14-O-{[（1R，2R，4R）-4-氨基-2-羟基环己基磺酰基]-乙酰基}-截短侧耳素；英文化学名称：14-O-{[（1R，2R，4R）-4-amino-2-hydroxycyclo-hexylsulfany]-acetyl}-mutilin；分子式为C28H45NO5S；分子量：507.7256[5]。Lefamulin有口服和静脉注射两种给药形式，其口服剂型为蓝色椭圆形的薄膜包衣片剂，静脉注射以浓缩液和溶剂，二者均为无色溶液[6]。

2 药物效应动力学

2.1 作用机制

Lefamulin的抗菌机制同其他截短侧耳素类衍生物类似，通过与细菌50S核糖体的23S rRNA结构域V中心部分的肽基转移酶中心的A位点和P位点选择性结合，来抑制细菌蛋白质合成。其独特的作用机制导致分子与靶位点紧密结合，阻碍tRNA的正确定位，从而抑制肽键形成及肽链延长。但如果肽链已经延长，lefamulin就会失效[5-10]。

2.2 抗菌谱

Lefamulin的抗菌谱涵盖引起CABP最相关的病原体，包括①革兰阳性菌：肺炎链球菌（包括引起下呼吸道感染的多重耐药分离株）、金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感、耐甲氧西林和耐万古霉素的分离株[1]）；②革兰阴性菌：流感嗜血菌（包括产β-内酰胺酶的流感嗜血菌）、嗜肺军团菌和卡他莫拉菌；③非典型呼吸道病原体：肺炎支原体（包括对大环内酯类药物敏感和耐药的菌株）和肺炎衣原体[10-12]。此外，lefamulin对多重耐药和广泛耐药的淋球菌、沙眼衣原体和生殖支原体引起的性传播疾病具有一定疗效[13-14]。

3 药动学

3.1 吸收

Lefamulin平均口服生物利用度约为25%，健康受试者在给药后0.88～2 h达到血浆浓度峰值。单剂量口服600mg lefamulin并给予高脂肪（约占脂肪总热量的50%）、高热量早餐（约800～1000卡路里）会轻微降低生物利用度。进食与禁食相比，口服lefamulin的血药峰浓度（peak concentration， Cmax）和药时曲线下浓度（area under the concentration time curve， AUC0-inf）的平均相对减少率分别为22.9%和18.43%[15]。

3.2 分布

在健康受试者中，lefamulin与血浆蛋白平均结合率在94.8%～97.1%范围内。服用lefamulin后，CABP患者的平均稳态分布容积为86.1 L。健康受试者单次静脉注射150mg的lefamulin后，在给药结束时肺泡上皮细胞衬液（epithelial lining fluid，ELF）中lefamulin浓度最高。平均ELF和血浆AUC0-8分别为3.87和5.27 μg·h/mL。ELF的AUC与未结合血浆AUC的比率约为15[15]。Lefamulin在健康男性体内的肺渗透性试验结果表明lefamulin能迅速渗透到骨骼肌和脂肪组织中，同时在ELF中显示出广泛的渗透和蓄积[16]。

3.3 代谢

Lefamulin经肝微粒体P450酶系代谢，CYP3A4是介导其代谢的主要酶亚型[8]。Lefamulin注射给药以后，CABP患者的平均（最小至最大）全身清除率为11.9 L/h（2.94～30.0 L/h），平均（最小至最大）消除半衰期（t1/2β）约为8h（3～20 h）。

3.4 排泄

在健康受试者中，lefamulin通过静脉注射给药后，约77.3%经由粪便排泄，15.5%经尿液排泄。口服lefamulin，约88.5%经粪排泄，5.3%经尿液排泄[15]。

4 临床应用

4.1 社区获得性细菌性肺炎

LEAP 1和LEAP 2是lefamulin治疗CABP的Ⅲ期临床试验，评估lefamulin的有效性与安全性。

LEAP 1试验主要评估lefamulin从静脉至口服给药的疗效，即在静脉注射治疗的第3天或至少6次用药之后，如果符合预定标准（血液动力学稳定且24h无热，肺炎症状改善，胃肠道功能正常），则将给药方案改为口服继续治疗。共有551名CABP患者参与试验，根据肺炎预后研究小组（Pneumonia Outcomes Research Team， PORT）评分系统对所有患者患病程度进行评估，患者肺炎风险分级预后评分大于等于Ⅲ级，其中超过25%患者评分为Ⅳ级或Ⅴ级，对照药物选用莫西沙星。551名CABP患者随机分为两组（lefamulin n=276，莫西沙星n=275），结果显示，lefamulin和莫西沙星的早期临床有效率（early clinical response， ECR）分别为87.3%和90.2%。在接受过不少于一次药物治疗（modified intent-to-treat， mITT）的人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分别为81.7%和84.2%。在临床可评估（clinically evaluable， CE）人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分别为86.9%和89.4%。LEAP 1的临床数据表明，lefamulin疗效不低于莫西沙星[17]。

LEAP 2是一项口服给藥的试验，共招募738名CABP患者，PORT评分分别为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，其中有360名患者评分为Ⅲ级或Ⅳ级，对照药物为莫西沙星。lefamulin组有370名患者，莫西沙星组有368名患者。结果显示，lefamulin和莫西沙星的ECR均为90.8%。在mITT人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分别为87.5%和89.1%。在CE人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分别为89.7%和93.6%。LEAP 2临床数据表明，成年CABP患者连续5d口服lefamulin与连续7d口服莫西沙星的疗效相当[18]。

4.2 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（acute bacterial skin and skin structure infection，ABSSSI）

一项lefamulin的Ⅱ期试验结果显示，使用lefamulin治疗由革兰阳性菌引起的ABSSSI时，临床成功率不低于其对照药物万古霉素[19]。

5 安全性

5.1 不良反应

Lefamulin可能造成的严重副作用包括心率改变、由艰难梭菌引起的腹泻以及对胎儿的损伤。较为常见的副作用有腹泻、恶心、肝酶升高、呕吐及给药部位反应[4]（图2）。

在LEAP 1试验中，lefamulin不良反应发生率为38.1%，试验过程中有一位患者因给药部位静脉炎而停用研究药物，还有一位患者因QT间期（心室从开始兴奋到心室全部复极化结束所需时间）延长而停药。在试验中，多为轻微或中度不良反应，未出现死亡现象[17]。

在LEAP 2试验中，lefamulin不良反应的发生率为32.6%，有两例患者分别因呕吐和QT间期延长而停药，在所有发生腹泻的患者中报告了一例与艰难梭菌相关的腹泻。与LEAP 1类似，在试验中，多数是轻微或中度不良反应，没有患者因不良反应而死亡[18]。

5.2 禁忌症

Lefamulin需避免与CYP3A中度或强效诱导剂，或者其强效抑制剂联合给药，也要避免与CYP3A底物联合给药，因为这可能会降低lefamulin的疗效，延长QT间期，增加不良反应发生概率[6，15]。

5.3 特殊人群

妊娠期女性禁止服用lefamulin，可能怀孕的女性应在服用lefamulin的同时使用有效避孕药。哺乳期女性在使用lefamulin治疗期间及服用最后一剂药物后2 d内禁止哺乳。严重肝功能损伤患者需增大给药间隔，以减少lefamulin剂量[15]。

6 耐药机制

截短侧耳素类衍生物因其独特作用机制不易产生耐药性，且与其他抗菌药物（如β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类或糖肽类）交叉耐药性较低。截短侧耳素类衍生物的自发突变频率较低（≤10-9），耐药性发展缓慢，且需要多个突变才能产生高水平耐药性。目前已知的截短侧耳素类衍生物的耐药机制主要有：①23S rRNA的突变，②rplC和rplD基因的突变，③ATP结合盒转运子基因如vga（A）的突变，④甲基转移酶cfr基因的突变[3，20-21]。

在2010年开展的lefamulin的检测项目中，金黄色葡萄球菌对lefamulin耐药性总发生率为0.18%，凝固酶阴性葡萄球菌耐药率为3.4%。在金黄色葡萄球菌中，0.018%耐药菌株携带cfr基因，0.11%携带vga（A）基因，0.05%携带rplC基因突变。在凝固酶阴性葡萄球菌中，cfr、vga（A）和rplD基因的突变发生率分别为0.11%、2.5%和0.34%[3，22]。

7 展望

Lefamulin是第一种被批准用于口服和静脉注射的人用截短侧耳素类抗生素，抗菌谱广且对多种耐药菌株具有一定作用。Lefamulin作用机制独特，不易产生耐药性。目前，根据已经完成的lefamulin对CABP治疗的Ⅲ期试验结果显示其对社区获得性细菌性肺炎具有与莫西沙星类似的疗效。但对于ABSSSI的治疗，还未能进入Ⅲ期试验。此外，研究表明lefamulin能够用于治疗淋球菌等引起的性传播感染。Lefamulin是否还对其他系统疾病有效值得进一步探究。在已经公布的lefamulin处方信息中，还缺少对未成年人用药的安全性和疗效，需要进一步完善。综上，lefamulin是治疗CABP的有效选择，随着深入研究，lefamulin可能具有广阔的应用前景，探索lefamulin的作用机制也为截短侧耳素类药物的新药研发提供线索与思路。

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收稿日期：2021-01-18

基金项目：安徽省自然科学基金（No. 2008085QC151）

作者简介：张春晓，女，生于1997年，在读硕士研究生，研究方向为兽医药理与毒理学，E-mail： 18365225368@163.com

*通讯作者，E-mail： 13141212481@163.com