新型抗肿瘤药治疗肾癌的研究进展

翟炜 郑军华

通信作者：郑军华，主任医师，二级教授，博士生导师。上海交通大学医学院附属仁济医院党委书记、国家卫生健康委药事管理和药物治疗学委员会副主任委员。国家卫生健康突出贡献中青年专家、全国优秀党员、全国抗疫先进个人。中国医院协会大学附属医院管理分会副主任委员、中华医学会泌尿外科专科分会副主任委员、中华医学会泌尿外科分会感染炎症学组组长、上海市医院协会医院文化建设专委会主任委员、上海市医学会泌尿外科专科分会前任主任委员、上海市医院协会理事兼医疗质量安全管理委员会副主任委员。上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、上海市卫生系统优秀学科带头人、上海市最美科技工作者。

上海市先进工作者、国务院特殊津贴和吴阶平泌尿外科医学奖获得者。以第一完成人获得国家教育部科技进步一等奖1项，上海市科技进步二等奖2项，上海市医学科技二等奖3项，以第六完成人获得国家科技进步二等奖1项。

摘要：肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是常见的泌尿系恶性肿瘤之一，早期RCC以手术治疗为主，晚期则以药物治疗为主。随着对RCC发病机制研究的深入，晚期RCC的治疗经历了细胞因子、靶向药物以及免疫联合治疗时代。虽然晚期RCC的药物治疗取得了一定进展，但其疗效至今仍不理想。本文就目前肾癌治疗的新药研发以及药物临床研究进展作相关概述。

关键词：肾细胞癌 抗肿瘤药物 药物治疗

中图分类号：R737.11文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0168—05

引用本文翟炜，郑军华．新型抗肿瘤药治疗肾癌的研究进展［J］．上海医药，2022，43（S2）：168—172．

Research progress of new antitumor drugs in the treatment of renal cancer

ZHAI Wei，ZHENGJunhua

（Department of Urology，Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127）

ABSTRACT Renal cell carcinoma （RCC） is one of the common urinary tract malignancies.In the early stage of RCC， surgery is the mnain treatment， while in the advanced stage，drug treatment is the main way.With the development on the pathogenesis of RCC，the treatment of advanced RCC has gone through the era of cytokines，targeted drugs and combined immunotherapy.Although some progress has beenmade in the treatment of advanced RCC，its efficacy is still unsatisfactory. This article provides an overview of the current research and development of new drugs for renal cancer treatment and the progress of clinical drug research.

KEY WORDS renal cell carcinoma;antitumor drugs; drug treatment

肾细胞癌（renal cell carcinoma， RCC）是常见的泌尿系恶性肿瘤之一，其发病率约占成人恶性肿瘤的2%～3%，2020年全球新发RCC病例超过43万例，而有18万人死于此病。在我国，2020年全国新发肾癌约74000例，约占全球新发病例的17.0%。肾癌发病隐匿，早期无典型的临床表现，约30%的患者在就诊时已发生转移。而在无远处转移的肾癌患者中，最终约有20%～40%的患者在接受手术治疗后出现远处转移2。早期RCC以手术治疗为主，晚期则以药物治疗为主。由于晚期RCC对传统化疗和放疗不敏感，因此预后相对较差。在靶向药物问世之前，晚期肾癌的药物治疗主要以细胞因子为主，包括干扰素（interferon， IFN）或白细胞介素2（interleukin-2， IL-2）。

此后，随着对肾癌发病机制的深入探索，晚期肾癌，的治疗进入靶向药物时代（2005-2017年）。其中，主要包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor， VEGF）受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制剂以及VEGF单克隆抗体。代表性的药物主要有索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、替西罗莫司、依维莫司以及贝伐利珠单抗等[3]。

近些年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpointinhibitors， ICIs）的开发应用逐渐成为肿瘤药物研发中的热点，包括程序性细胞死亡蛋白1（programmed celldeath protein 1， PD-1）及其配体（PD-ligand 1， PD-L1）， 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4， CTLA-4）单克隆抗体等（4。在晚期肾癌治疗中，免疫治疗、免疫联合或者免疫靶向联合治疗也逐渐成为临床药物治疗研究中的重點方向。本文就近些年来肾癌治疗领域的新药研发以及药物临床研究进展作相关介绍。

1靶向药物治疗研究进展

1.1 VEGFR-TKIs 类药物

1.1.1卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括VEGFR、间质上皮转化因子（mesenchymal epithelial transition factor， MET）和AXL。一项比较卡博替尼与舒尼替尼作为中高危晚期肾癌患者一线治疗的临床对照研究显示，卡博替尼治疗组的晚期肾癌患者无进展生存期（progression-free survival， PFS）显著延长[8.2月vs 5.6个月，风险比（HR）=0.66， P=0.012]，两组总体生存期（overall survival， OS）分别为30.3个月与21.8个月[HR=0.80，95%置信区间（CI）0.50-1.26），两组客观缓解率（objective response rate， ORR）分别为46%与18%

1.1.2仑伐替尼（lenvatinib）

仑伐替尼是一种作用于VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor， FGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor， PDGFR）、转染期1排（rearranged during transfection， RET）和KIT的多靶点TKI。在一项晚期肾癌二线双靶向联合临床试验中（仑伐替尼+依维莫司vs依维莫司），仑伐替尼+依维莫司对比依维莫司单药显著延长了患者的PFS （14.6个月vs 5.5个月， HR=0.40，95%CI 0.24-0.68， P=0.0005）， OS也显著延长（25.5个月vs 17.5个月， HR=0.51：95%CI 0.30-0.88， P=0.024）[7。

1.1.3替沃扎尼（tivozanib）

替沃扎尼是一种新型选择性VEGFR抑制剂，已被欧洲药物管理局批准用于治疗晚期RCC。一项I期随机、阳性对照、多中心、开放标签研究（TIVO-3）在351例难治性晚期或转移性RCC患者中评估替沃扎尼相对于索拉非尼的疗效和安全性，结果发现：（1）与索拉非尼治疗组相比，替沃扎尼治疗组中位PFS延长44%（5.6个月vs 3.9个月），疾病进展或死亡风险降低26%（HR=0.74， P=0.016）。在既往接受和没有接受ICIs治疗的患者中，替沃扎尼治疗组的PFS均较索拉非尼治疗组延长。（2）替沃扎尼治疗组的中位OS为16.4个月、索拉非尼治疗组为19.2个月（HR=0.97，95%CI 0.75～1.24）。（3）替沃扎尼治疗组的ORR为18%，索拉非尼治疗组为8%（P=0.02）[8-9]。

1.1.4安罗替尼（anlotinib）

安罗替尼是我国自主研发的一种新的口服TKI，靶向VEGFR， FGFR，PDGFR和c-KIT，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在一项多中心随机I期试验中，研究者比较了安罗替尼和舒尼替尼作为转移性RCC患者一线治疗的疗效和安全性，结果显示，安罗替尼和舒尼替尼具有相似的PFS （11.3个月vs 11.0个月，P=0.30）以及ORR （24.4% vs 23.3%），且安罗替尼组的3级以上副作用的发生率显著低于舒尼替尼组（28.9%vs 55.8%， P=0.0039）[10.

1.2第二代mTOR抑制剂类药物

研究表明， mTOR的活性受mTORCI和mTORC2控制，前者对雷帕霉素敏感，后者则被认为具有抗药性或仅在长期高剂量给药时被抑制。这一发现导致了ATP竞争性mTOR激酶抑制剂的开发，亦即第二代mTOR抑制剂。这种mTORC1/mTORC2双抑制剂在mTOR催化位点与ATP竞争结合，抑制mTORC1/mTORC2所有激酶依賴性作用，从而阻断PI3K/AKT信号通路激活，而不像雷帕霉素仅仅针对mTORC1。

Sapanisertib，也被称为INK128或 TAK-228，是一种实验性的mTORC1/2双激酶抑制剂。该药物目前尚未获得批准，但正在用于晚期实体瘤（包括RCC）、血液病和炎性疾病的临床研究中（12]。Vistusertib，简称AZD2014，也是一种新开发的mTORC1/2激酶抑制剂，其疗效被证实优于雷帕霉素。目前，一项研究其与依维莫司相比延缓转移性RCC进展的临床研究正在开展中[3。

2免疫药物治疗研究进展

近年来，免疫治疗的进展使得晚期肾癌的治疗不再局限于靶向药物。新的免疫治疗药物的开发，如PD-1，PD-L1以及CTLA-4检查点抑制剂，使得免疫治疗成为目前晚期肾癌治疗策略中的重要的组成部分。

PD-1，也被称为CD279，在T细胞中发现并结合PD-L1（亦称CD274或B7-H1），抑制T细胞的激活，下调免疫系统，使肿瘤细胞免疫逃逸（。PD-1和PD-L1检查点抑制剂最初用于治疗黑色素瘤，后来用于治疗包括RCC在内的其他类型的肿瘤。CTLA-4，也被称为CD152，作为免疫检查点可以抑制机体免疫反应。抗，CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗（ipilimumab）已被批准用于不可切除或转移性的黑色素瘤（3.15]。

2.1免疫单药治疗

纳武利尤单抗（nivolumab）是首个批准用于晚期肾癌治疗的PD-1单抗。在一项纳武利尤单抗与依维莫司治疗既往TKI治疗失败的晚期RCC的临床研究中（CheckMate 025），纳武利尤单抗组的总生存时间明显延长（中位OS分别为25.0个月和19.6个月），两组的ORR分别为25%和5%，而中位PFS无明显差异（4.6个月和4.4个月）[。鉴于纳武利尤单抗在晚期肾癌二线治疗中的疗效，一项临床研究将纳武单抗治疗前移，探索其在晚期肾癌一线治疗中的效果。一组未曾行全身治疗的晚期肾癌患者（n=24）接受10 mg/kg纳武单抗治疗，ORR为12.5%，中位PFS为6个月[。而在Keynote-427研究中，使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）一线治疗晚期肾透明细胞癌的ORR 为36.4%，其中低危组患者为31%，中高危组为39.7%[181

2.2免疫联合治疗

在2018年4月，基于CheckMate 214的研究结果，FDA批准了纳武单抗联合伊匹单抗作为转移性肾癌的一线治疗方案[19]，开启了晚期肾癌一线治疗的新时代。CheckMate 214是一项对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼治疗转移性透明细胞肾细胞癌的多中心随机对照I期研究（20]。2022年的美国临床肿瘤学会（American Society Clinical Oncology， ASCO）大会公布了CheckMate 214随访5年的研究结果，与舒尼替尼单药组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组显著改善了晚期肾癌患者的PFS （26个月vs 5个月， P=0.0036）以及OS（49个月vs 14个月， P=0.0004），且具有更高的ORR（61% vs 23%）。

2.3免疫联合靶向治疗

2.3.1帕博利珠单抗联合阿昔替尼

帕博利珠单抗联合阿昔替尼是首个获批用于晚期肾癌患者的免疫联合靶向药物，主要基于KEYNOTE-426研究[。该研究是一项对比帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼治疗转移性透明细胞肾细胞癌的多中心随机对照I期研究。研究表明，与舒尼替尼单药组相比，阿昔替尼帕博利珠单抗联合组显著延长了转移性RCC患者的PFS，两组中位PFS分别为15.4个月和11.1个月，疾病进展风险降低29%（HR=0.71， 95%CI 0.60-0.84， P<0.0001）。并且，与舒尼替尼单药组相比，阿昔替尼+帕博利珠单抗组显著延长了OS （HR=0.68， 95%CI 0.55～0.85， P<0.001）。

2.3.2仑伐替尼联合帕博利珠单抗

CLEAR研究探讨了仑伐替尼联合帕博利珠单抗或仑伐替尼联合依维莫司对比舒尼替尼在晚期肾癌患者一线治疗的应用（22]。结果显示，与舒尼替尼单药组相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组显著延长了转移性透明细胞肾细胞癌患者的PFS，两组中位PFS分别为23.9个月和9.2个月，疾病进展风险降低61%（HR=0.39， 95%CI 0.32～0.49， P<0.001），且显著延长了转移性RCC患者的OS （HR=0.66，95%CI 0.49-0.88， P=0.005）。

2.3.3纳武利尤单抗联合卡博替尼

Checkmate 9ER是一项对比纳武利尤单抗联合卡博替尼与舒尼替尼治疗转移性RCC的多中心随机对照I期研究（23]。与舒尼替尼单药组相比，卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗组患者，PFS显著延长，两组中位PFS分别为16.6个月和8.3个月，疾病进展风险降低49%（HR=0.51，95%CI 0.41～0.64， P<0.001）， OS显著延长（HR=0.60，95%CI 0.40-0.89， P-0.0010）。

3 HIF-2a抑制剂

贝组替芬（belzutifan），代号MK-6482或 PT2977， 是一种口服的选择性HIF-2a小分子抑制药，于2021年8月被FDA批准在美国上市，用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关患者。FDA根据在MK-6482-004研究中观察到的对总体反应率的临床意义批准了默克公司关于该药的上市申请。该研究纳入了61例VHL相关RCC患者，总体反应率为49%（95%CI 36%～62%）[24-25]。目前，该药治疗VHL综合征相关的其他肿瘤的临床试验还在进行中，预计在2026年可获得相关临床数据。

4 RCC肿瘤疫苗

肿瘤疫苗，是一种通过主动免疫来增强患者体内抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤目的的新型抗癌治疗方法，目前逐渐成为肿瘤治疗的热点之一。肿瘤疫苗的类型主要有来自肿瘤抗原的多肱疫苗、細菌载体或病毒载体疫苗、核酸疫苗，以及树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗等。其中，DC疫苗较为常见。在体外将肾癌，细胞与DC在结合，形成肾癌-DC细胞嵌合体，将其植人肿瘤患者体内，从而激活患者体内免疫状态。在几项1/I期临床试验中，研究者共给予30例肾癌患者DC-肾瘤细胞嵌合体疫苗治疗，结果发现平均生存时间为59个月（3～191个月），总体缓解率为40%（26]。

5结语

近些年来，基于各种靶向、免疫新药的开发，以及药物联合治疗的应用，晚期RCC的药物治疗取得了突破性进展，一系列的临床研究正在开展或已经取得了令人惊喜的结果，也给晚期肾癌患者的治疗提供了更多的机会。然而，由于药物耐药的发生以及严重的毒副反应导致治疗中断，仍然需要开发新的治疗药物或联合治疗方案。尤其针对晚期肾癌一线治疗失败后的方案选择，还需要大规模的临床研究进一步为我们提供循证依据。

参考文献

[1] Motzer RJ， Jonasch E， Agarwal N，et al. Kidney cancer， ver- sion 3.2022， NCCN clinical practice guidelines in oncology [J]. J Natl ComprCancNetw， 2022， 20（1）：71-90.

[2] Chen C， Xue S， Zhang J， et al. DNA-methylation-mediated repression of miR-766-3p promotes cell proliferation via tar- geting SF2 expression in renal cell carcinoma[J]. Int J Can- cer， 2017， 141（9）：1867-1878.

[3] Pontes O， Oliveira-Pinto S， Baltazar F， et al. Renal cell carci- noma therapy： current and new drug candidates[J]. Drug Discov Today， 2022， 27（1）：304-314.

[4] Sheng IY， Rini BI： Immunotherapy for renal cell carcinoma [J]. Expert Opin Biol Ther， 2019， 19（9）：897-905.

[5] Chang AJ， Zhao L， Zhu Z， et al. The past， present and futureof immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma[J]. Anticancer Res， 2019， 39（6）：2683-2687.

[6] Choueiri TK， Hessel C， Halabi S， et al. Cabozantinibversussunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcino- ma of intermediate or poor risk （Alliance A031203 CABO- SUN randomised trial）： Progression-free survival by inde- pendent review and overall survival update[J]. Eur J Cancer， 2018， 94：115-125.

[7]Wiele AJ， Bathala TK， Hahn AW， et al. Lenvatinib with orwithouteverolimus in patients with metastatic renal cell car- cinoma after immune checkpoint inhibitors and vascular en- dothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies[J]. Oncologist， 2021， 26（6）：476-482.

[8]Heo JH， Park C， Ghosh S， et al. A network meta-analysis ofefficacy and safety of first-line and second-line therapies for the management of metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Pharm Ther， 2021， 46（1）：35-49.

[9]Rini BI， Pal SK， Escudier BJ， et al. Tivozanib versussorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma （TI- VO-3）： a phase 3， multicentre， randomised， controlled， open- label study[J]. Lancet Oncol， 2020， 21（1）：95-104.

[10] Shen G， Zheng F， Ren D， et al. Anlotinib： a novel multi-tar-geting tyrosine kinase inhibitor in clinical development[J]. J Hematol Oncol， 2018， 11（1）：120.

[11] Eyre TA， Collins GP， Goldstone AH， et al. Time now toTORC the TORC？ New developments in mTOR pathway in- hibition in lymphoid malignancies[J]. Br J Haematol， 2014， 166（3）：336-351.

[12] Chauhan A， Semwal DK， Mishra SP， et al. Combination ofmTOR and MAPK inhibitors-a potential way to treat renal cell carcinoma[J]. Med Sci （Basel）， 2016， 4（4）：16.

[13] Liu YF， Zhang ZC， Wang SY， et al. Immune checkpoint in-hibitor-based therapy for advanced clear cell renal cell carci- noma： a narrative review[J]. Int Immunopharmacol， 2022， 110：108900.

[14] Syn NL， Teng MWL， Mok TSK， et al. De-novo and acquiredresistance to immune checkpoint targeting[J]. Lancet Oncol， 2017， 18（12）： e731-e741.

[15] Buchbinder EI， Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways： simi-larities， differences， and implications of their inhibition[J]. Am J Clin Oncol， 2016， 39（1）：98-106.

[16]Escudier B， Motzer RJ， Sharma P， et al. Treatment beyondprogression in patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab in CheckMate 025[J]. EurUrol， 2017， 72（3）：368-376.

[17] Choueiri TK， Fishman MN， Escudier B， et al. Immunomodu-latory activity of nivolumab in metastatic renal cell carcino-ma[J]. Clin Cancer Res， 2016， 22（22）：5461-5471.

[18] Atkins MB， Plimack ER， Puzanov I， et al. Axitinib in combi- nation with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer： a non-randomised， open-label， dose-finding， and dose-expansion phase 1b trial[J]. Lancet Oncol， 2018， 19（3）：405-415.

[19] Sheng IY， Ornstein MC. Ipilimumab and nivolumab as first-line treatment of patients with renal cell carcinoma： the evi-dence to date[J]. Cancer Manag Res， 2020， 12：4871-4881.

[20]Motzer RJ， Tannir NM， McDermott DF， et al. Nivolumabplus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell car- cinoma[J]. N Engl J Med， 2018， 378（14）：1277-1290.

[21]Rini BI， Plimack ER， Stus V， et al. Pembrolizumab plus ax-itinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med， 2019， 380（12）：1116-1127.

[22]Motzer R， Alekseev B， Rha SY， et al. Lenvatinib plus pem-brolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma[J]. N Engl J Med， 2021， 384（14）：1289-1300.

[23] Choueiri TK， Powles T， Burotto M， et al. Nivolumab pluscabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carci- noma[J]. N Engl J Med， 2021， 384（9）：829-841.

[24]Fallah J， Brave MH， Weinstock C， et al. FDA approval sum-mary： belzutifan for von Hippel-Lindau disease associated tumors[J]/OL]. Clin Cancer Res， 2022. https：//doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1054.

[25] McCabe EM， Lee S， Rasmussen TP. Belzutifan （Welireg*）for von Hippel Lindau disease[J]. Trends Pharmacol Sci， 2022，43（10）：882-883.

[26] Kraemer M， Hauser S， Schmidt-Wolf I G. Long-term surviv- al of patients with metastatic renal cell carcinoma treated with pulsed dendritic cells [J]. Anticancer Res， 2010， 30（6）：2081-2086.

（收稿日期：2022-09-05）