新型抗肿瘤药物研发／生产的科学监管

王佳静 曹萌 张景辰

通信作者：张景辰，博士，上海药品审评核查中心副主任，国家药典委员，国家组长级药品检查员，中国药学会药物分析委员会委员，《中国医药工业杂志》青年编委，曾担任国家药品审评中心外聘审评员，上海市仿制药质量和疗效一致性评价办公室工作小组成员。关注药品监管科学方面的研究，申请一项专利，并在国内外杂志上发表30多篇文章。

摘要：新型抗肿瘤药一直是新药研发最为活跃也集中度最高的领域，这类小分子靶向药物和大分子单克隆抗体药物在给患者提供积极有效治疗方案的同时，也面临着靶点过于集中导致的研发扎堆以及临床试验科学性屡受质疑等诸多问题；另一方面，近年来不断涌现的细胞和基因治疗技术、新型递送技术等创新技术，升级定义了“新型抗肿瘤药物”的概念，引发了全球新一轮的研发热潮。如何鼓励源头创新、合理引导此类药物研发方向和药物临床试验的科学开展，如何正面迎接这些新兴技术对原有的监管框架要求和技术评价体系的挑战，进而科学评价和监管此类新兴技术产品，是全球药品监管部门近年来一直探索的问题。本文通过对于全球新型抗肿瘤药物研发和生产现状和面临问题的分析，梳理目前国内外监管部门应对此类挑战的技术层面科学监管措施和思路，以期为后续新型抗肿瘤药物的研发和生产提供一定的方向性建议，也为监管科学研究提供借鉴和参考。

关键词：新型抗肿瘤药物 科学监管 新兴技术 研发与生产 监管科学

中图分类号：R95；R979.1文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）52—0121—05

引用本文王佳静，曹萌，张景辰，新型抗肿瘤药物研发／生产的科学监管［J1．上海医药，2022，43（S2）：121—125．

Scientific regulation on research and development and manufacturing of newanti-tumor drugs

WANG Jiajing，CAOMeng，ZHANNGJingchen

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection，Shanghai 201210，China）

ABSTRACT New anti-tumor drugs have always been the most active and concentrated field of new drug research and development. While providing patients with positive and effective treatment，small molecule targeted drugs and monoclonal antibody drugs are also faced with problems，such as the over-concentration of R&D and the questioning of the scientificity of clinical trials.On the other hand，innovative and even revolutionary technologies such as new delivery technologies，cell and gene therapy technologies that have emerged in recent years，triggering a new round of global research and development boom. How to scientific guide the research and development direction of such drugs and drug clinical trials， and how to face the challenges of these emerging technologies to the original regulatory framework requirements and technical evaluation system. These are issues for the global regulatory authority.Through the analysis of the current problems of the global R&D and production of new anti-tumor drugs， this paper review the current scientific regulatory measures and ideas of domestic and international regulatory authorities to deal with such challenges， with a view to providing some suggestions for the subsequent development and production of new anti-tumor drugs.

KEY WORDSnew anti-tumor drugs; scientific regulation; novel technologies; research and development; manufacturing;regulatory science

惡性肿瘤是全球公认的最为严重的公共卫生挑战之一，WHO国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，WHO预计，2040年全球的癌症患者总数将达到2750万，1630万患者将因此去世。2022年拜登重新启动了癌症登月计划（2），主攻免疫疗法及相关组合疗法、癌症疫苗、治疗儿童癌症的新方法、加强数据共享等六大方向，其目标是在未来25年内将癌症死亡率降低50％，改善癌症患者及其家人的生活和癌症生存体验。据国家癌症中心·中国医学科学院肿瘤医院发布的《2020年度报告》数据，我国总体癌症5年生存率只有40.5％，而发达国家如美国则达到了66％，可见在癌症治疗水平方面我国与发达国家之间的差距还很明显。因此我国《“健康中国2030”规划纲要》3]指出，要推进健康保障等重大科技项目和重大工程，实现生物医疗等关键技术突破，到2030年，总体癌症5年生存率提高15％。

1新型抗肿瘤药物定义

随着近年来分子生物学、癌症基因组学和免疫组学的成就，靶向疗法和免疫疗法成为继手术和放化疗后的另外两大癌症治疗支柱，将恶性肿瘤的治疗带入精准医疗的时代。在《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2021年）中，新型抗肿瘤药物被定义为小分子靶向药物和大分子单克隆抗体药物。小分子靶向药物的研发起步早于大分子单抗，由于其分子小，可以更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点，毒副作用较小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，以表皮生长因子受体（EGFR）为首的一系列小分子靶向药物近十几年来已成为抗肿瘤新药的主流之一[5]。大分子单抗则根据其作用机制主要分为两类，即单克隆抗体靶向药（如曲妥珠单抗、尼妥珠单抗、西妥昔单抗等）和免疫检查点抑制剂（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等）。PD-1／PD-L1和 CTLA-4原理的发现者还斩获了2018年的诺贝尔生理学和医学奖[6]。

上述抗肿瘤药物概念主要集中在临床应用领域，但对于产业界，尤其是研发领域，新型抗肿瘤药物的定义显然广泛得多。其中最具代表性的就是细胞与基因治疗（cell and gene therapy，CGT）技术。2017年8月30日， FDA加速批准了全球首个嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药物Tisagenlecleucel，其商品名为Kymriah，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病的复发性或难治性患者]。同年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》[8]，明确了细胞治疗产品按照药品研发及注册申报。至此，肿瘤领域的细胞治疗产品正式加入广义的新型抗肿瘤药物队列。2021年6月和9月，复星凯特和药明巨诺分别有一款用于肿瘤治疗的CAR-T细胞治疗产品获得批准，意味着中国迎来CAR-T细胞治疗产品上市元年。另外，在全球CGT领域，CAR-NK也是非常具有潜力的研究领域之一。除了CGT外，还有抗体偶联药物（ADC）、溶瘤病毒等等，都是生物制药领域近年来大热的方向，如2015年，安进公司的首个溶瘤病毒类产品Imlygic（talimogenelaherparepvec；T-VEC）由FDA批准上市。还有另一大类抗肿瘤药物，也可归为广义上的新型抗肿瘤药物，这类药物凭借先进的递送系统，采用主动靶向、纳米递药、受体介导、外泌体[9！等手段使得一些抗肿瘤药物能够克服生理病理屏障，实现靶组织／细胞的高效富集和减毒增效，以改良型新药的形式在肿瘤治疗领域发挥重要作用。综上，我们认为“新型抗肿瘤药物”是个随着全球生物医药领域科技水平的进步不断更新的动态概念。

2新型抗肿瘤药物面临的问题

2.1同质化严重，赛道拥挤

近年来我国新型抗肿瘤药物研发领域以me too、mefollow為主的研究远远多于first in class或best in class类型的研究，这已是公认的事实。CDE发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》[12]也显示，近3年来临床试验的适应证、作用靶点扎堆抗肿瘤领域。2021年化药新药临床试验数量前10位品种中有7种是抗肿瘤药物，从作用靶点看，排名前4的靶点PD-1、PD-L1、HER2、EGFR的药物适应证全集中在抗肿瘤领域，而其中进入II期的PD-1和PD-L1占比甚至分别达到了43％和31％。适度的细分领域多样化的赛道竞争是各方乐见的好事，既可激发研发活力、推动产业进步，又可一定程度上促进药品价格下调而使得患者受益，但伪创新、一哄而上、低水平重复建设等问题也还是要引起相关各界的高度关注。

2.2临床研究水平有待进一步提高

我国最近十几年尤其是2015年药品审评审批制度改革的规范化发展后，临床研究能力有了长足的进步，但也应该清楚地认识到，我国临床试验正经历仿制药-创新药的过渡阶段，以新型抗肿瘤药为代表的临床研究水平与先进国家相比还存在不小差距。如临床试验设计前瞻性不够、早期探索性研究的水平不足，科学工具在临床试验尤其是早期试验阶段的运用不够，试验终止／调整的预先考量不充分，对特殊人群的关注度缺乏等；在关键临床阶段，存在对于对照药的选择不合理、单臂试验和真实世界研究的理解不到位、临床终点的选择和判断不科学、国际多中心临床的参与度和存在感不强、先进研究模式／工具的运用起步较晚、受试人群选择的科学性的欠缺等一系列问题。

临床研究是创新药研发最为关键的环节之一，是将癌症的生物学驱动因素转化为治疗机会的决定性阶段，为药品安全性和有效性提供最具信服力和可靠性的证据。如果临床研究水平不能进一步提高，接轨国际，顺应目前肿瘤慢病化的趋势，不仅可能对我国新药，特别是抗肿瘤药物研发产业的良性高效发展造成影响，更会在诸多科学伦理问题上不断受到质疑。

2.3飞速发展的新兴技术给监管部门带来诸多挑战

创新是研发的根本，近年来不断涌现的细胞和基因治疗技术、新型递送技术等创新技术，升级定义了“新型抗肿瘤药物”的概念和监管评价认知，引发新一轮的研发热潮，全球药物研发格局由此发生巨大变革。以CAR-T细胞治疗技术为例，其不同于化学药品和一般生物制品，在产品制备、工艺复杂程度、体内生物学特性及安全性风险、个体化应用等特性上均与现有其他药品存在显著差异，在监管方面存在诸多挑战和不确定性关键点[13]。面对这类生命科学研究最前沿的应用技术领域，无论是学术界、产业界还是监管部门，都处于对基础理论研究、转化研究和临床应用的规律认识尚不完全充分的阶段。如何面对患者需求，鼓励源头创新、合理地引导此类药物研发方向和药物临床试验的科学开展，如何正面迎接这些新兴技术对原有的监管框架要求和技术评价体系的挑战，进而科学地评价和监管此类新兴技术产品，是全球药品监管部门近年来一直面临的巨大挑战。

3监管部门的科学监管措施3.1监管制度的科学优化

监管部门在加强顶层设计、统筹资源调动、发挥导向作用，提供政策指导支持等方面发挥着核心作用。首先，我国相继出台了《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等，搭建起新时代药品监管法制体系，实现法律制度的升级换代，努力适应新时代药品产业高质量发展和药品监管高效能治理的需要。

其次，在2015年《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》拉开我国药品审评审批制度改革帷幕之后，国家药审中心在上述法规办法的框架下，通过优化程序，加强与申请人的技术沟通，比如对纳入突破性治疗药物程序的创新品种，CDE采取早期介入、研审联动这种有别于传统研发-申报-审评-审批的新型流程，使得申请人可享受滚动提交资料的特殊待遇，同时也意味着CDE可能参与从I期到II期临床试验及上市申报全部阶段，申请人可以在临床研发阶段科学性方面得到权威技术机构更为有效的引导和帮助[14]

最后，CDE从2020年开始尝试通過发布新药注册临床试验进展年度报告，及时统计公布相关审评审批数据，从药物类型、品种及靶点特征、适应证、申办者类型、特殊人群试验、启动耗时和完成情况等角度对临床试验的总体趋势变化、主要特点、突出问题等进行汇总分析，引导业界合理布局研发方向，避免不必要的研发和审评资源浪费。

3.2大力推行监管科学研究

监管科学是药品监管部门应用的，引领、规范、保障和服务监管的一门新兴科学（5]，是自然科学和社会科学深度融合的科学，是基础理论研究、应用研究和转化研究的综合体现。涉及新型抗肿瘤药物的监管科学研究历来备受全球监管部门重视。如美国政府提出的《21世纪治愈法案》、奥巴马的“精准医疗计划”、拜登的“癌症登月计划”等都从顶层设计的角度对以患者为中心、真实世界数据、精准个体化治疗等方面进行了要求。EMA发布的《监管科学2025战略》更是通过提出涉及细胞与基因疗法、药械组合产品、新型临床试验设计、真实世界数据、大数据及人工智能5个具体战略行动，旨在建立一个更具适应性的鼓励药物创新监管体系。

2017年我国正式加入ICH，不仅意味着产业界需要接轨全球先进监管要求，对我国监管部门来说也是一次重要的监管理念和监管方式全面向国际接轨的调整。通过及时引入监管的新理念、新方法、新工具和新标准，国家局在2019年4月启动“中国药品监管科学行动计划”，前两批的重点研究任务中纳入多项与细胞和基因治疗产品、纳米类创新药物等前沿技术相关的科学评价与监管研究内容，体现出国家对新兴生物医药产业发展，以及相关监管和评价体系建设的高度重视。各级监管层面对于新方法、新工具和新标准的研究工作也是开展得如火如荼，制药企业在加快药物研发、提高研发效率、规范研发和生产行为等方面发挥着重要作用。

3.3采用以患者为中心的监管科学新方法

患者的参与是将患者的需求融入新药研发、监管政策路径中的重要策略，监管部门、医院、产业界都需要倾听患者的声音。“以患者为核心”这一理念在美国政府2015年的《21世纪治愈法案》已有提及[16]，FDA近年也积极推行以患者为中心的药物开发模式，ICH从2016年开始重点着手“以患者为核心”的具体工作，我国加人ICH后也加紧布局开展相关研究工作。

以患者为中心，是一种系统性的方法，是监管科学中“新方法”的一种具体的、系统性的体现。2021年11月19日CDE正式发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（1-18]，以抗肿瘤药物临床研发为切入点在我国首次正式提出“以患者为中心”、“以临床价值为导向”的监管理念和监管方向，对我国生物医药行业产业分化，对临床试验机构的临床试验科学研究、对药品监管部门的监管思路均会产生重要影响。

该指导原则从研发理念和科学方法考量的角度对临床研究提出了全面、系统的科学要求。以“患者为核心”在临床研究中的主要体现就是“以临床价值为导向”。随着科技水平的提高，癌症正向着慢病化的方向发展，从试验设计之初，就要从临床价值、患者获益、安全有效等方面设计临床试验方案。传统的抗肿瘤药物的有效性为首要关注点的思路可能要转变到对药品安全性、治疗体验、患者生存质量上来，关注患者实际需求应该成为首要的研发导向，要以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。指导原则还提出，要重视早期探索性研究，鼓励采用高效的临床试验设计提高抗肿瘤药物的临床研发进度，为正式研究进行剂量探索、受试对象探索，以采取富集策略提高精准治疗的效率，预设决策阈值和期中分析，减少肿瘤患者这类特殊受试者的无效暴露，保障其权益。在关键临床阶段，不仅对单臂试验和真实世界研究的应用范围研究进行了阐述，而且鼓励通过引入新的治疗终点“患者报告结局”（patient reported outcome， PRO），来捕捉传统评价指标总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等无法全面反映的患者治疗体验和临床获益，以及抗肿瘤治疗对肿瘤患者生活质量的影响[19]。指导原则还提到了对于肿瘤受试者在确保数据质量的同时，可采用去中心化临床试验（DCT）模式。最后，指导原则还提到了当前的抗肿瘤药物领域研发关注点都高度扎堆于热门靶点，而忽视了改良给药途径和药品剂型，以及对罕见病适应证的探索，从而引导研发转向改良型新药研发。

该指导原则向业界传递了国家在整个创新研发、审批、准入的链条中都将着重考虑“以患者为中心”、“以临床价值为导向”的核心价值。进一步促进和引导了产业研发品种和方向的分化，引导企业从fast-follow朝smart-follow 及 first in class方向努力。事实上如 PROTEC、KRASG12C、ADC等当今国际前沿热门研究方向上，我国研发进展并不逊于其他先进国家，也从侧面显示随着更为科学的监管措施出台，我国整个生物医药产业的健康、有序、合理、高效、国际化都在朝着积极的方向发展。

3.4指南、标准先行，发挥科学监管重要作用

指南和标准是监管科学研究成果转化的重要输出形式。如ICHQ系列中非常重要的《Q12药品生命周期管理指导原则》就为上市后药品变更和监管提供了新方法和新理念。在新型抗肿瘤药物领域，针对药品全生命周期内的共性问题和特殊试验设计科学性问题发布了多项重磅指导原则，为业界提供了重要技术支撑。如为指导临床研究工作，发布了以精准医疗、增强早期探索性临床研究的科学性、提高临床试验效率、指导关键临床阶段科学开展为主要目的的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》、《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》、《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则》、《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》、《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》、《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》（201、《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》等多项指导原则。除临床研究部分外，国家在非临床研究阶段发布了《模型引导的药物研发技术指导原则》、《群体药代动力学研究技术指导原则》、《药物免疫原性研究技术指导原则》等多项重要技术文件。在个药和前沿技术方面发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》、《溶瘤病毒产品要学研究与评价技术指导原则》、《晚期结直肠癌新药临床研究设计指导原则》[21]等一系列指导原则。国家局在加入ICH后迅速与国际接轨，通过加大指导原则制修订力度，进一步提高了国内监管机构和产业界对先进经验和理念的认识，为新型抗肿瘤药物的研发提供了重要技术指导，为推动国内药品创新提供扎实的实践指导。

本文通过对于全球新型抗肿瘤药物研发和生产现状和面临问题的分析，梳理目前国内外监管部门应对此类挑战的技术层面科学监管措施和思路，以期为后续新型抗肿瘤药物的研发和生产提供一定的方向性建议，也为监管科学研究提供借鉴和参考。

参考文献

[1]American Association for Cancer Research.The AACR call to action-Cancer Progress Report 2021[EB/OL]//.[2022-08-20].https：//cancerprogressreport.aacr.org/progress/cpr21- contents/cpr21-the-aacr-call-to-action/.

[2]拜登當选美国第46届总统，癌症登月计划或可继续推行？[EB/OL].[2022-08-20]. https：//www.cn-healthcare.com/arti- clewm/20201111/content-1161841.html.

[3]中共中央国务院印发《＂健康中国2030＂规划纲要》[EB／OL].[2022-08-20]. http：//www.gov.cn/xinwen/2016-10/25/ content_5124174.htm.

[4]国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）的通知：国卫办医函〔2021〕612号[A／OL]．（2021-12-21）[2022-08-21]．http：／／www．nhc．gov．cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml.

[5]BedardPL，Hyman DM， Davids MS， et al. Small molecules， big impact：20 years of targeted therapy in oncology[J].Lan- cet，2020，395（10229）：1078-1088.

[6]鲍柏屹，汤贯光，王兴伟，等.新型抗肿瘤免疫治疗药物研究进展[J]．中国药物警戒，2021，18（8）：719-724．

[7]杨依晗，钟炜杰.美国FDA肿瘤卓越中心简介及启示[J].中国医药导刊，2018，20（11）：691-695．

[8]食品药品监督管理局.总局关于发布细胞治疗产品研究与评价技术指导原则的通告：2017年第216号[A／OL]．（2017-12-22）[2022-08-21].https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qt- ggtg/20171222145101557.html.

[9]邢昊楠，陆梅，刘瑛琪，等．基于外泌体的抗肿瘤药物靶向递送的研究进展[J]．药学学报，2022，57（1）：150-158；277．

[10]张金超，梁兴杰．创新抗肿瘤纳米药物：机遇与挑战[J]．中国科学：生命科学，2021，51（7）：779-781．

[11]邹丽敏，唐凌，齐玥丽，等.抗肿瘤药物申报联合用药早期临床试验的考虑[J]．中国新药杂志，2020，29（6）：614-617．

[12]国家药品监督管理局药品评审中心.国家药监局药审中心发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》[EB/OL].（2022-06-07）[2022-08-20].https：//www.cde.org. cn/main/news/viewInfoCommon/1839a2c931eled43eb4cc7049e189cb0.

[13]高建超，韦薇，张旻，等．细胞和基因治疗产品监管科学研究进展和展望．中国新药杂志，2022，31（2）：105-108．

[14]专访孔繁圃：突破性治疗药物密集上市背后，科学审评正精准发力[EB／OL]．（2022-08-03）[2022-08-20]． http：／／www． phirda.com/artilce_28488.html？cld=1.

[15]毛振宾，何昆仑，欧阳呓林，等.探索建设监管科学研究五大生态圈整章建制协同推进十大领域新工程[J].中国食品药品监管，2022（5）：28-39．

[16]孙昱，文海若，汪祺．以患者为中心的药物研发策略[J]．药物评价研究，2020，43（9）：1719-1727．

[17]国家药品监督管理局药品评审中心．国家药监局药审中心关于发布?以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021年第46号）[EB／OL]．（2021-11-19）[2022-08-20].https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfo- Common/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e.

[18]唐凌，周明，夏琳，等．以患者为核心的抗肿瘤药物临床研发的审评考虑[J]．临床肿瘤学杂志，2021，26（7）：577-582．

[19]郎驿天，柴青青，廖雅慧，等．国内外抗肿瘤药物临床价值评估体系比较[J]．中国药房，2022，33（11）：1287-1294．

[20]唐凌，周明，夏琳，等．对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的再思考[J]．中华肿瘤杂志，2022，44（6）：587-592．

[21]郝瑞敏，夏琳，宋媛媛，等．晚期结直肠癌新药临床试验设计及审评考虑[J]．中国肿瘤临床，2022，49（8）：379-383．

（收稿日期：2022-08-23）