晚期上皮性卵巢癌中间减瘤术的手术结局及预后相关因素分析*

邵思齐，冯炜炜

(上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科，上海 200025)

卵巢癌作为世界上第三大常见的妇科恶性肿瘤，由于其初始发病时常无明显症状，肿瘤隐匿生长且无合适的早期监测手段，卵巢癌诊断时多已发展为晚期，五年生存率为25%[1]。晚期上皮性卵巢癌的常规治疗手段为初始减瘤术(primary debulking surgery，PDS)+术后以铂类为主的辅助化疗。初次手术时因患者身体状况差、合并症多或无法行满意的减瘤术，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)+中间减瘤术(interval debulking surgery，IDS)+术后以铂类为主的辅助化疗为其替代方案。减瘤术的结局主要分为无肉眼可见残留肿瘤(R0)，最大残留肿瘤直径≤1cm(R1)，最大残留肿瘤直径>1cm(R2)，R0及R1被认为是满意的减瘤术[2-5]。近年来，Vergote等[6]临床研究及CHORUS研究[7]关于PDS与NACT-IDS的研究结果表明,NACT+IDS的预后并不劣于PDS。NACT+IDS具有减少手术并发症的围术期优势，且更可能做到R0切除。而R0切除为晚期卵巢癌患者无进展生存时间(progression-free survival，PFS)及总生存时间(overall survival，OS)的独立保护因素[6-7]。因此，手术做到R0切除对于患者的生存结局至关重要。关于NACT+IDS手术结局的预测因素及该治疗方式预后相关因素的分析，已有一些研究。如Furukawa等[8]研究表明，IDS术前血清CA125<20U/mL是IDS达到满意减瘤的独立预测因素。Arab等[9]研究发现，IDS术前血清CA125>420U/mL，存在腹水或大量腹水，以及肝转移是预测不满意减瘤术强有力的因素。Elzarkaa等[10]发现,腹腔癌症指数评分(peritoneal cancer index，PCI)系统可有效评估晚期上皮性卵巢癌病灶范围，但不能预测患者的预后。意大利学者提出,腹腔镜Fagotti评分可用于评估可切除性，但对预后是否有价值还有争议[11-12]。最近研究表明，利用血清CA125水平建模计算出的CA125动力学参数KELIM[13-14]可作为IDS手术时机的选择及预测晚期卵巢癌患者PFS及OS的独立因素。在一定程度上，KELIM越高，代表血清CA125清除率越高，即化疗敏感性更强。本研究通过分析晚期上皮性卵巢癌IDS手术R0减瘤以及预后的相关影响因素，探讨中间减瘤术手术时机的选择，为临床决策提供有效助力。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2012年1月1日至2020年10月30日在上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科接受初次探查术+NACT+IDS的89例卵巢癌患者(以初次化疗时间为准)。患者的平均发病年龄为(57.9±8.9)岁，NACT前行腹腔镜手术探查，活检明确病理类型，85例为高级别浆液性癌，2例为透明细胞癌，1例黏液性癌，1例子宫内膜样癌。患者手术病理分期FIGO Ⅲb～Ⅳ期(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)。纳入标准：通过初次探查手术明确病理为上皮性卵巢癌；临床病理资料完整。排除标准：非上皮性类型及交界性肿瘤；复发、转移性肿瘤；行PDS；确诊后仅接受化疗，未行IDS；治疗期间临床病理资料缺失；无规律随访。本研究已通过医院伦理委员会审批，患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者相关临床病理资料，包括患者年龄、NACT方案、每次化疗日期及NACT疗程数、体质量指数(body mass index，BMI)；初诊时、每次新辅助化疗后及IDS术前的血清肿瘤标志物水平(CA125)。记录探查术及IDS时对腹腔内肿瘤负荷的PCI/Fagotti评分。对于2018年前接受了NACT+IDS的晚期卵巢癌患者，根据其手术记录回顾性评分。2018年后的入组患者则由手术医生在术时直接记录评分；同时计算出NACT后的下降值ΔPCI、下降值ΔFagotti。记录IDS手术结局：腹腔内肉眼无肿瘤残留为R0，其余为非R0(R1/R2)。根据探查术后病理情况结合治疗前CT或PET-CT影像确认FIGO分期。

1.2.2 随访 定期电话随访，记录是否复发，PFS，复发部位以及复发后的治疗方案。根据NACT期间至少三次血清CA125数值来准确计算CA125动力学参数KELIM(https://www.biomarker-kinetics.org/CA-125-neo)。

评估各个因素预测IDS能达到R0减瘤的能力采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)。计算影响R0切除的各因素的预测灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数。约登指数=灵敏度+特异度-1，约登指数的最大值为最优界值。采用log-rank检验对可能影响PFS的预后因素进行单因素分析，选出其中P<0.05的因素进行多因素Cox回归分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般情况 NACT首选以紫杉醇+卡铂的化疗方案，其他方案包括紫杉醇+顺铂(1例)，环磷酰胺+顺铂(2例)，托泊替康+顺铂(1例)。IDS手术方式及范围包括开腹全子宫双附件切除，大网膜切除，盆腔淋巴结切除，腹主动脉旁淋巴结切除，盆腔腹膜剥离，腹腔腹膜剥离，小肠切除，肝切除，脾切除，膈膜剥离/切除，结肠切除，直乙状结肠切除端端吻合术等，术后再继续辅助化疗。87例术后化疗方案和新辅助化疗一致，2例加用贝伐单抗。2019年2月起一线治疗后PARP抑制剂维持治疗的患者有12例。末次随访时间为2021年7月31日，中位随访时间为32.4个月(6.4～116.6个月)。

2.2 影响IDS R0减瘤的因素分析 89例患者中，手术达到R0者48例，非R0者41例(R1 34例及R2 7例)。两组患者的年龄、BMI、FIGO分期、病理类型、探查术时腹腔癌症指数(PCI评分)及Fagotti评分，治疗前血清CA125水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明两组患者治疗前的临床特征相似。经新辅助化疗后，单因素分析结果显示，IDS时PCI及Fagotti评分、下降值ΔPCI、下降值ΔFagotti、IDS术前血清CA125水平及CA125动力学参数KELIM与手术能否做到R0显著相关(P<0.05)，见表1。将上述与R0切除相关的单因素纳入多因素logistic回归分析，发现IDS时PCI评分及IDS术前血清CA125水平是IDS R0切除的独立预测因素(P<0.05)，见表2。

表1 IDS R0切除组与非R0组的临床病理特征比较

表2 预测IDS R0切除的多因素分析

2.3 各个影响因素预测R0减瘤术能力的效能分析 KELIM、IDS术前血清CA125水平IDS时PCI评分、ΔPCI、IDS时Fagotti评分、ΔFagotti均有较满意的预测R0减瘤术的能力(P<0.001)。其中IDS时PCI评分的曲线下面积(AUC)最大，为0.826(95%CI为0.727～0.926,P<0.001)，表明IDS时PCI评分预测手术结局的效能最佳。见图1及表3。

表3 各个影响因素的曲线下面积

KELIM预测R0切除的最优界值为0.62，IDS前血清CA125水平的最优界值为48.25；IDS时PCI评分界值为11，ΔPCI界值为6；IDS时Fagotti评分的界值为4，ΔFagotti的界值为5。IDS时PCI评分的灵敏度0.958最高，特异度为0.667；ΔFagotti的特异度0.750最高，灵敏度为0.854。表明IDS时PCI≤11，提示R0切除的可能性高达93.1%。KELIM≥0.62，ΔPCI≥6，ΔFagotti>5时，预示IDS R0切除率分别为86.7%、85.1%和81.4%。当IDS时Fagotti评分≤4，IDS术前血清CA125水平≤48.25时，预示R0切除率为76.7%和74.9%。见表4。

表4 各个影响因素预测R0切除的最优界值、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值

2.4 晚期卵巢癌NACT+IDS治疗模式下预后的影响因素 单因素分析结果显示,IDS时PCI评分、IDS前血清CA125水平、KELIM及IDS手术结局、一线治疗后PARPi维持治疗(BRCA突变的患者接受奥拉帕利维持治疗)与患者的PFS显著相关(P<0.05),见表5。将上述与PFS显著相关的单因素纳入多因素Cox回归分析(因一线治疗后维持治疗仅限于2019～2020年病例，仅有12例，故未纳入研究)，发现R0切除与KELIM≥1是影响患者PFS的独立预测因素(P<0.05),见表6。不同IDS手术结局，即R0或者非R0(R1/R2)的无进展生存曲线显示，R0的中位PFS为25.6月，R1/R2的中位PFS为18.3月，差异有统计学意义(χ2=4.635，P<0.05),见图2A。对于NACT时血清CA125的动力学参数KELIM，KELIM<1的中位PFS为17.7个月，KELIM≥1的中位PFS为25.7个月，差异有统计学意义(χ2=7.218，P<0.05),见图2B。

表5 影响晚期卵巢癌患者的PFS的单因素分析

表6 影响晚期卵巢癌患者的PFS的多因素Cox回归分析

3 讨 论

3.1 预测IDS减瘤程度的因素 晚期卵巢癌患者因为肿瘤负荷大，初次无法做到满意减瘤术而选择NACT+IDS治疗模式，本组患者都是通过腹腔镜探查决定先做NACT的患者。新辅助化疗有效提高了R0切除率，降低了手术难度及围术期并发症的发生率。本研究结果表明，IDS时PCI评分≤11分是IDS R0切除的最佳独立预测因素(R0切除可能性达93.1%)。Rosendahl等[15]利用PCI评分系统预测满意减瘤术：对于R0切除的患者PCI评分均值为10分，对于非R0的患者PCI评分均值为24分。这个PCI界值与本研究结果基本一致。本研究单因素分析结果显示，IDS时Fagotti评分也与R0切除相关，IDS时Faggoti≤4分提示预测IDS R0切除的可能性为76.7%。Fagotti等[16]研究表明,当Faggoti总评分≥8分时，手术无法做到满意减瘤(包括R0及R1)。由于本研究计算的是R0减瘤，Fagotti总分的界值为≥6分。本研究多因素分析显示，IDS时Fagotti评分失去了预测价值，因此在预测IDS R0减瘤能力上，PCI评分相比Faggoti评分更优。血清CA125值也是反映肿瘤负荷的一个良好指标，多项研究表明IDS术前血清CA125值与R0切除率相关，但各项研究的界值不一，从20～600不等[8-9,17-18]。本研究发现，IDS术前血清CA125水平是影响R0减瘤的独立因素，若CA125≤48.25U/mL，R0切除可能性达到74.9%。对于临床医生，NACT疗程数具有可控性，何时行IDS能最大程度做到R0切除需要更精准的评估。《2021NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》指出，对于化疗反应良好或疾病稳定者，NACT行3～4疗程后可行IDS。手术时机并无前瞻性证据，需根据患者个体化因素而定。NACT疗程数的增加是否诱导耐药，影响IDS术后化疗效果及疗程数,需要化疗多少疗程才最有利手术，并有利于生存期的延长，没有定论。本研究表明，NACT的疗程数对手术结局无影响，可能与样本量小相关。IDS术前血清CA125水平是影响手术结局的独立因素，而治疗前CA125水平与IDS手术结局无关，因此化疗的敏感性决定了IDS前疗程数。文献报道，CA125动力学参数KELIM值越大，化疗敏感性越高，可能与IDS手术时机选择相关[13,19]。本研究发现，KELIM虽然在单因素分析时也影响了R0切除，但多因素分析表示其不是独立预后因素。但结合治疗前CA125值以及NACT 2个疗程期间KELIM值，可预测出该患者需新辅助化疗几个疗程CA125才能降到界值以下。这可能帮助临床医生决策患者做NACT的疗程数，从而达到最好的减瘤效果。

3.2 关于NACT+IDS治疗模式预后的影响因素 本研究后续对患者进行了长期的随访，通过单因素及多因素的分析，发现预测PFS的独立因素是R0切除与血清CA125动力学参数KELIM≥1。满意的减瘤术是预后获益最重要的独立因素[5]，IDS做到R0的长期生存率和初次瘤体减灭术时做到R1相似[7]。张国楠等[20]研究表明,BMI、手术减瘤程度、IDS后≤7d开始化疗是显著影响NACT+IDS治疗的晚期卵巢癌患者PFS获益的相关因素。本研究进一步证实，IDS R0切除中位无瘤生存期达25.6月，手术减瘤程度对于PFS有显著影响。

本研究发现，KELIM≥1中位PFS为25.7月，在其他研究中KELIM值≥1被称为有利的KELIM，0.5～1称为中等的KELIM，而<0.5为不利的KELIM，其中KELIM≥1与预后显著相关[21]，与本研究结果相一致。可见应用KELIM反应化疗的敏感性,让临床工作者能精准地把握肿瘤标志物的动态变化，对于手术时机的选择、预后的判断有重要的价值。

本研究也有一定的局限性，如样本量较小、研究为回顾性分析，2018年之前的探查术和IDS时的PCI和Fagotti评分为根据手术记录回顾性评分，也可能使分析结果产生一定偏倚。此外2019年开始，BRCA突变的患者接受了PARP抑制剂维持治疗，一般认为BRCA突变的患者对化疗较为敏感，再加上维持治疗，无瘤生存期显著延长，本次分析中由于例数少未纳入多因素研究，但在维持治疗逐渐普遍应用后，这必将影响IDS后患者的预后。

3.3 总结 IDS时PCI评分以及IDS术前血清CA125水平是预测IDS R0切除的独立预测因素，而R0切除与KELIM≥1是预测晚期卵巢癌患者PFS的独立因素。通过监测NACT时血清CA125水平及计算KELIM，可指导临床治疗和预测预后。如何选择最佳进行IDS的时机及如何让晚期卵巢癌患者预后获益，仍需进一步的探索与讨论。