影响钠-葡萄糖协同转运子2 抑制剂相关性糖尿病酮症酸中毒发生的危险因素分析

杨振兴，马俊

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病患者较为常见且严重的急性并发症，其发病机制为体内胰岛素不足和（或）胰岛素抵抗加剧，患者会出现高血糖、高血酮、电解质紊乱、脱水及代谢性酸中毒[1]。DKA 病程短、症状重，如果不及时抢救会危机患者生命，特别是对于合并心血管疾病的糖尿病患者，病死率可高达5%～10%[2]。钠-葡萄糖协同转运子2 抑制剂（SGLT2i）是一种新型非胰岛素依赖型口服降糖药，其作用机制与传统降糖药迥异，除具有良好降糖作用以外还有其他功效，可降低血尿酸、体质量、血压和心血管事件风险，受到临床广泛重视[3]。但该药物上市后发现具有一些副作用，出现有关SGLT2i 应用后的生酮倾向和DKA的相关报道，患者临床表现也较为隐匿且严重，具有异质性，极易延误诊断，加重病情[4]。也有研究显示，应用SGLT2i的患者发生 DKA 的风险为不使用SGLT2i 患者的7.9 倍[5]。因此本研究探寻SGLT2i 相关性DKA 发生的危险因素，旨在指导临床对SGLT2i相关性DKA高危人群给予预防性干预，降低并发症发生风险，促使用药安全，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年6月至2021 年6 月浙江省余姚市人民医院收治的发生SGLT2i 相关性DKA 的糖尿病患者32 例作为观察组，另选取同期应用SGLT2i 但未发生SGLT2i 相关性DKA的糖尿病患者125例作为对照组。纳入标准：（1）符合糖尿病诊断标准[6]，观察组符合《中国高血糖危象诊断与治疗指南》[7]中DKA 诊断标准；（2）年龄≥18 岁；（3）遵医嘱应用SGLT2i；（4）临床资料和实验室检查结果保存完整者。排除标准：（1）合并糖尿病高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒及其他糖尿病急性并发症者；（2）应激性高血糖等其他高血糖者；（3）酒精性酮症等其他酮症者；（4）尿毒症酸中毒、高氟性酸中毒及其他代谢性酸中毒者。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对比两组临床资料和实验室检查结果，包括年龄、性别、受教育程度、医疗保险报销比例、体质量指数（BMI）分布情况、糖尿病类型、糖尿病饮食控制情况、血糖检测频率、运动锻炼时间、糖尿病家族史、当前饮酒、当前吸烟、合并基础疾病、电解质紊乱及糖化血红蛋白（HbA1c）。BMI 分布情况根据国际生命科学学会中国办事处中国肥胖问题工作组的建议[8]，分为消瘦（BMI ＜18.5 kg/m2）、正常体质量（BMI为18.5～23.9 kg/m2）、超重（BMI为24.0～27.9 kg/m2）及肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）4 个等级。

1.3 质量控制 严格按照纳入及排除标准选取受试者，对患者信息及病情保密，并且严格遵守知情同意原则，由医护人员与患者及其家属共同进行信息收集。数据录入分析由专人编码、录入、检查并核对，发现错误及时纠正。

1.4 统计方法 采用SPSS25.0 统计软件进行分析，计数资料采用2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；将单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素Logistic 回归分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响SGLT2i 相关性DKA 发生的单因素分析 两组年龄、性别、受教育程度、医疗保险报销比例、糖尿病类型、运动锻炼时间、糖尿病家族史、当前饮酒、当前吸烟、合并基础疾病及电解质紊乱差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；观察组消瘦、糖尿病饮食基本不控制比例、HbA1c 水平均高于对照组，血糖监测频率低于对照组（均P ＜0.05）。见表1。

表1 影响SGLT2i 相关性DKA 发生的单因素分析

2.2 影响SGLT2i 相关性DKA 发生的多因素分析 消瘦、糖尿病饮食基本不控制及HbA1c 是影响SGLT2i 相关性DKA 发生的独立危险因素（均P ＜0.05），见表2。

表2 影响SGLT2i 相关性DKA 发生的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

DKA 是1 型和2 型糖尿病均可发生的高血糖急症，其发病机制为胰岛素绝对或相对缺乏，同时反调节激素增高，导致患者出现高血糖、酮体堆积、脱水及代谢性酸中毒等症状[9]。SGLT2i 是与传统降糖药作用机制迥异的新型降糖药，能够降低胰岛素/胰高血糖素比值，促进脂肪酸氧化，并降低肾脏清除酮体的效果，进而血酮水平升高，这种程度的升高一般不会引起酸中毒，并且还能使患者心血管获益[10]。但血酮升高超过一定范围，若合并其他应激因素，可能会引起DKA。因此SGLT2i 除了有效的降糖作用以外，也有减重、降压、降尿酸和降低心血管事件风险，临床应当密切关注该药在酸碱平衡和水盐代谢相关方面的副作用，并且探寻危险因素，协助临床准确识别SGLT2i相关性DKA 高危人群，进行合理用药，对于糖尿病患者也具有重要意义。

本研究结果显示，消瘦、糖尿病饮食基本不控制及HbA1c 是影响SGLT2i相关性DKA 发生的独立危险因素。糖尿病患者细胞内没有葡萄糖可利用时，会动用并分解大量脂肪来提供维持生命所必须的能量，而脂肪分解过程中会产生大量的酮体，其在体内聚集会影响患者机体内环境的酸碱平衡，进而引起DKA[11]。糖尿病饮食基本不控制是因为患者对糖尿病相关知识认知程度较低，在糖尿病初期多数患者未出现明显症状，导致患者易忽视糖尿病的危险性，日常生活如饮食等方面并未加以注意和控制，因此患者血糖水平控制不佳，糖代谢异常情况逐渐加重，加速机体脂肪分解，从而导致DKA。HbA1c 是血红蛋白和糖类经过非酶促结合而成，可反应前8～10 周平均血糖水平，而与抽血时间、患者是否空腹及是否使用胰岛素等因素无关[12]。有研究显示HbA1c浓度与血糖升高程度、血糖升高持续时间呈正比，且其水平增高会增加DKA 风险[13]。并且HbA1c 与胰岛 细胞的胰岛素分泌功能有一定相关性，随着HbA1c 水平升高，胰岛功能逐渐减退[14]。HbA1c 水平越高的患者，胰岛功能衰竭越严重，胰岛素分泌缺乏，脂肪酸分解加剧，因此血液中酮体聚集，易产生DKA[15]。单因素分析显示两组血糖监测频率差异有统计学意义（P ＜0.05），但经过多因素分析发现其并不是影响SGLT2i 相关性DKA 发生的独立危险因素，这可能是因为血糖监测仅为反应血糖水平的方法，当患者血糖检测结果显示控制情况不佳时可能会采取一定措施控制血糖，但其仅能够间接影响患者的血糖控制情况，无法对患者血糖水平产生较大影响，因此多因素分析中证实血糖监测频率并不是独立危险因素。

根据本研究结果得出的影响SGLT2i相关性DKA发生的独立危险因素，临床可给予此类患者针对性干预，尽可能降低DKA 风险。对于应用SGLT2i的患者，需严格掌握SGLT2i 适应证，用于治疗1 型糖尿病时适宜应用低剂量并进行密切观察，对于病程较长的2 型糖尿病患者也要进行密切观察。患者需遵医嘱用药，避免自行加减用药剂量，具有应激因素时应当停用，择期手术者术前也需停用；应用SGLT2i期间避免节食或者低碳水饮食方案、大量饮酒及剧烈运动等，并且需多饮水。患者应当充分了解该药的相关副作用，知晓并警惕药物性DKA 的情况，当出现恶心呕吐、呼吸困难、口渴、腹痛、异常的乏力或嗜睡等症状时应当立即停用SGLT2i，并及时就诊，以免延误。对于疑似病例，除检测尿酮外还需测定动脉血气和血-羟丁酸；对于应用SGLT2i 表现为代谢性酸中毒的患者应当警惕DKA 的发生。本研究观察组样本量较小，可能导致结果出现偏倚，并且作为一项初步研究，仅分析了患者发生SGLT2i 相关性DKA 的相关因素，并没有对DKA 严重程度、患者预后等情况进行详细分析，未来的研究中还需弥补这些不足，以期进一步验证本研究所得结果。