结直肠癌分子病理诊断进展及其对治疗的指导意义

程红

摘要：由于近几年的结直肠癌的发病率出现了明显的增长，，因此关于该疾病的临床诊断和治疗备受关注，随着现代医疗水平不断发展，分子病理诊断方法逐渐在临床中得到了广泛的应用，将分子病理学应用于结直肠癌的临床诊断和治疗过程中具有可行性。

关键词：结直肠癌;分子病理;诊断;治疗

【中图分类号】 R574 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）10--01

结直肠癌的诱病原因一般为一组具有一系列基因组或者表观基因组变化.近几年关于结直肠领域的分子病理研究发展十分迅速，尤其是伴随着关于结直肠癌分子机制以及对应细胞学和病理机制研究的持续深入，将分子病理特征用于结直肠癌的分类就有可行性，能够支撑个体化疗法的制定，对于患者预后具有良好的改善效果。从该角度而言，分析结直肠癌相关的分子病理进展以及临床诊断和治疗具有现实意义，对于推动该疾病的临床治疗水平的增长影响深远。

一、分子生物标志物及其对治疗的指导

研究表明，部分关键分子在结直肠癌发生机制中扮演着重要的角色，通过对这些关键分子的信息进行获取，能够实现对于肿瘤预后以及临床治疗和复发风险的有效观测和评价，并且针对这些关键分子的特征进行理解，也是实施个体化治疗的重要基础。例如，就结直肠癌而言，会呈现出显著的获得性基因组不稳定特征，所包含的机制如下：染色体不稳定（CIN）、微卫星不稳定（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）。其中出现频率最多的为染色体不稳定，在所有患有结直肠癌患者群体中的表现率达到75%～85%。导致该特征的原因在于整个基因组中存在广泛的体细胞拷贝数的改变情况，最终呈现出肿瘤非整倍体和等位基因杂合性缺失。有关肿瘤的具体发生机制，目前仍未探究清晰，但是已有研究指出，染色体断裂，端粒，功能障碍以及DNA损伤都和肿瘤的发生之间存在一定的联系。涉及到的关键基因主要有TP53和APC等。其中主要针对TP53进行细胞周期检查，受到功能性缺失突变的影响，细胞周围在不受控制的情况下，会表现出持续增值的情况。

虽然医学领域关于tp53的机制研究逐渐深入，但是仍未出现针对p53的药物。该领域面临的技术难关在于野生型p53蛋白以四聚体形式存在，并通过核心区域和四聚体区域之间的柔性连接区域结合DNA螺旋，而对于突变型p53蛋白而言，受到热力学和动力学不稳定的影响，表现出十分不稳定的结构，因此，最少对应的结合位点，这就会影响药物在靶点上的效用发挥。

统计数据显示，在结直肠癌群体中，属于MSI的占15%左右，且大多为超突变型结直肠癌。最多见的散发性结直肠癌中出现错配修复（mismatchrepair，MMR）缺陷的原因是MLH1基因的双等位基因甲基化影响其基因表达。在所有的MSI结直肠癌中属于上述情况的，占据总量的80%左右，其余的则属于MMR基因突变，设计到的基因有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前临床关于MSI结直肠癌的临床诊断主要以聚合酶链反应检测DNA或通过免疫组织化学检测MMR蛋白识别为主。而在临床治疗方面，早期MSI结直肠癌对5‐氟尿嘧啶（5‐FU）治疗不敏感，但在晚期（Ⅲ期）MSI结直肠癌中，对基于5‐FU的辅助化疗或标准辅助化疗仍然存在争议，有待研究的持续深入。

最近的医学研究成果显示，MSI结直肠癌如果同时存在HSPH1（HSP110）基因缺失，这一特征也就意味着使用5‐FU进行治疗，在敏感度方面会有所提升。2017年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了派姆单抗（pembrolizumab），一种单克隆抗PD‐1抗体，应用范围为对结直肠癌中的MSI或MMR缺陷实体肿瘤进行治疗，这可以说是将常见癌症生物标志物用于靶向治疗的重突破。

二、分子病理分型

对于属于超突变型结直肠癌而言，存在MSI、MLH1甲基化和CIMP的占据总数的75%左右，剩余患者群体一般为体细胞错配修复（somaticMMR）和POLE基因突变。属于非超突变型结直肠癌的患者，通常会出现功能丧失情况，并且在该种类型中，还会表现出较高的基因突变概率，相比之下，超突变结直肠癌中的基因突变概率则更低，如TP53（60%和20%）和APC（81%和51%）。而部分基因突变无论是在非超突变或者是超突变结直肠癌中都有着较高的表现比例，常见的包括WNT信号通路在93%的非超突变结直肠癌和97%的超突变结直肠癌中被激活。这种WNT信号通路激活涉及APC失活或CTNNB1激活，以及与调节该途径有关的许多其他基因的变化。可以说这种情况的出现成为分子分型应用于结直肠癌治疗的重要领主基础。已有不少研究中指出有治疗前途的WNT信号通路和CTNNB1抑制剂。免疫型，占14%）的特征是MSI、CIMP、超突变、BRAF突变、免疫细胞浸润和激活。多发于女性患者的近端结肠且病理形态学为高级别。虽然这一型总生存期和无进展生存期较好，也多适于免疫检测点药物靶向治疗，但复发后存活率低。新近的一项对763例Ⅲ期结直肠癌患者的研究显示，高免疫评分的结直肠癌患者复发时间长、存活率高，并且对化疗敏感。免疫评分被认为是继阳性淋巴结数量、肿瘤分期（Tstage）、KRAS和BRAF突变结果之后又一重要的预后预测指标。

结束语：综上所述，本文主要探讨有关结直肠癌分子病例在临床诊断以及治疗领域的研究进展，通过相关生物标志物的应用，实现对结直肠癌分子发病机制的解释，同时挖掘更多潜在用于治疗的治疗靶点，为个体化治疗的研究进展提供良好的支持，同时也能够对预后形成一定的促进。

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