烧伤患者血清可溶性生长刺激表达因子2蛋白水平的表达及其与预后的关系研究*

姚伟伟，麻 琳，张虹超

河北省邯郸市中心医院：1.烧伤科；2.手术室；3.院前急救中心，河北邯郸 056000

烧伤是生活中常见的事故，我国烧伤发病率在6‰～11‰[1]。烧伤可引起大量炎症因子释放，诱发炎症级联反应，破坏全身炎症反应和代偿性抗炎症反应动态平衡，导致机体免疫功能紊乱，它与炎症反应相互作用，形成恶性循环，最终导致脓毒症等严重并发症的发生。脓毒症是导致烧伤患者死亡的主要原因，烧伤患者合并脓毒症病死率在50%～60%[2]。可溶性生长刺激表达因子2蛋白(sST2)是白细胞介素-33(IL-33)的诱导受体，通过与IL-33结合抑制免疫反应[3]，sST2被认为是心力衰竭和心肌梗死的敏感标志物[4-5]，但是sST2在烧伤患者中的表达情况及其对烧伤患者预后影响的报道较少，鉴于此，本研究通过检测烧伤患者血清sST2不同时间点的表达，探讨sST2与烧伤患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经本院医学伦理委员会批准，选择2017年2月至2020年8月本院收治的137例烧伤患者为观察组，其中男70例，女67例；年龄43～59岁，平均(52.37±4.39)岁。纳入标准：(1)年龄18～60周岁，性别不限；(2)烧伤原因为高温液体烫伤或火焰致伤，烧伤总面积≥30%，总体表面积为浅Ⅱ度及其以上烧伤；(3)临床资料完整、均行血清sST2水平检测；(4)伤后48 h内住院接受规范治疗。排除标准：(1)烧伤伴严重复合创伤患者；(2)烧伤前已经存在严重的脏器功能不全和感染性疾病者；(3)中途放弃治疗或转院治疗者；(4)妊娠或哺乳期患者。根据烧伤面积将观察组分为3个亚组，分别是小面积组(烧伤面积在30%～<50%)51例，中面积组(烧伤面积50%～<70%)62例，大面积组(烧伤面积≥70%)24例；根据《烧伤感染的诊断标准与治疗指南(2012版)》[4]将患者分为合并脓毒症组53例，单纯烧伤组84例；根据烧伤分度将患者分为浅Ⅱ度烧伤组41例，深Ⅱ度烧伤组62例，Ⅲ度烧伤组34例。另选择同期于本院体检的100例体检健康者为对照组，其中男55例，女45例；年龄45～57岁，平均(52.13±4.76)岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1临床治疗 所有患者入院后均建立两条以上静脉通路，积极补液、补充电解质，维持酸碱平衡，创面脓液、血液等病原菌培养阳性患者积极进行抗菌药物治疗，合并糖尿病患者给予降糖治疗，维持血糖稳定，合并吸入性肺损伤者给予无创或有创机械通气。创面处理：生理盐水清创，碱性成纤维细胞生长因子凝胶涂抹创面，外敷纳米银敷料促使伤口愈合。创面较大，愈合较慢患者采用负压封闭引流，待创面达Ⅱ期愈合行植皮或皮瓣移植手术封闭创面。

1.2.2血清sST2水平检测 观察组患者分别于入院2 h(T0)、6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、72 h(T4)、5 d(T5)、7 d(T6)、10 d(T7)、14 d(T8)、21 d(T9)采集肘静脉血5 mL(对照组仅检测一次，不限制时间)，注入干燥试管离心(4 ℃、2 000 r/min) 10 min，取上清液于-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验检测血清sST2水平，sST2试剂盒购自美国C&D公司。

1.2.3临床资料收集 收集患者年龄、性别、体质量、身高、是否合并糖尿病(入院前确诊的2型糖尿病)、烧伤原因、烧伤部位、烧伤面积、烧伤分度、伤后至入院时间、入院至手术时间、有无吸入性肺损伤、是否机械通气等资料，计算体质量指数(BMI)；收集患者实验室指标[IL-33、降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)]，急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分和序贯器官衰竭(SOFA)评分情况。

1.2.4预后 所有观察组患者均追踪临床结局，统计住院期间死亡例数，根据住院期间是否死亡将患者分为死亡组38例和存活组99例。

2 结 果

2.1死亡组和存活组基线资料比较 死亡组患者合并糖尿病占比、烧伤面积、Ⅲ度烧伤占比、吸入性肺损伤占比、机械通气占比、合并脓毒症占比、血清IL-33水平、CRP水平、PCT水平、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分高于存活组(P<0.05)，伤后至入院时间、入院至手术时间长于存活组(P<0.05)，其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较或n(%)]

2.2不同分组患者血清sST2水平比较 观察组患者血清sST2水平为(37.42±7.15)ng/mL，对照组为(18.52±3.24)ng/mL，观察组血清sST2水平高于对照组(P<0.05)。不同烧伤面积、烧伤分度、是否合并脓毒症、不同预后患者血清sST2水平于T4时间点达高峰；血清sST2水平在小面积组、中面积组、大面积组及浅Ⅱ度烧伤组、深Ⅱ度烧伤组、Ⅲ度烧伤组中均依次升高(P<0.05)，各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，合并脓毒症组患者血清sST2水平高于单纯烧伤组(P<0.05)，死亡组患者血清sST2水平高于存活组(P<0.05)，见表2～5。

表2 不同烧伤面积患者血清sST2水平比较

续表2 不同烧伤面积患者血清sST2水平比较

表3 不同烧伤分度患者血清sST2水平比较

分组nT5T6T7T8T9浅Ⅱ度烧伤组4140.13±5.9236.35±5.1934.12±4.3932.11±3.3526.09±2.25深Ⅱ度烧伤组6245.25±8.13a42.05±6.77a40.05±5.71a35.36±4.59a31.25±3.07aⅢ度烧伤组3454.37±12.02ab53.60.±9.75ab47.50±8.06ab43.27±6.08ab33.29±4.04abF6.3047.0087.91512.39418.039P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表4 合并脓毒症组和单纯烧伤组患者血清sST2水平比较

分组nT5T6T7T8T9合并脓毒症组5350.34±11.3548.24±9.6845.95±7.5243.26±5.3140.34±4.72单纯烧伤组8443.23±8.0540.04±8.0336.45±6.5231.99±4.6923.82±3.05t4.2845.3717.82313.01024.902P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表5 死亡组和存活组患者血清sST2水平比较

分组nT5T6T7T8T9死亡组3853.24±9.6551.34±10.1649.24±9.8248.34±8.6945.32±6.53存活组9943.20±8.6540.09±7.5436.45±6.9531.75±6.3224.41±4.09t5.8887.0688.54712.33322.446P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3烧伤患者预后的影响因素分析 以烧伤患者是否发生院内死亡(0=否，1=是)为因变量，以合并糖尿病、烧伤面积、烧伤分度、伤后至入院时间、入院至手术时间、吸入性肺损伤、机械通气、合并脓毒症、血清IL-33水平、CRP水平、PCT水平、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、sST2为自变量，纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，合并脓毒症、APACHE Ⅱ评分、sST2水平是烧伤患者预后的影响因素(P<0.01)，见表6。

表6 烧伤患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4sST2水平对烧伤患者合并脓毒症及预后的预测价值 T4时间点sST2水平预测烧伤患者合并脓毒症的曲线下面积(AUC)为0.793(95%CI0.714～0.872，P<0.001)，最佳临界值为49.35 ng/mL，灵敏度和特异度分别为77.36%、77.38%；T4时间点sST2水平预测烧伤患者预后的AUC为0.804(95%CI0.715～0.894，P<0.001)，最佳临界值为51.69 ng/mL，灵敏度和特异度分别为76.32%、85.86%。见图1、2。

图1 T4时间点sST2水平预测烧伤患者合并脓毒症的ROC曲线图

图2 T4时间点sST2水平预测烧伤患者预后的ROC曲线图

2.5T4时间点血清sST2水平的Kaplan-Meier分析 Kaplan-Meier分析结果表明，T4时间点sST2≥49.35 ng/mL的患者脓毒症发生率高于T4时间点sST2<49.35 ng/mL的患者，差异有统计学意义(χ2=5.361，P=0.021)，T4时间点sST2≥51.69 ng/mL的患者病死率高于T4时间点sST2<51.69 ng/mL的患者，差异有统计学意义(χ2=14.564，P<0.001)，见图3、4。

图3 T4时间点不同sST2水平烧伤患者脓毒症发生率的Kaplan-Meier曲线

图4 T4时间点不同sST2水平烧伤患者的Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

烧伤是指人体接触高温物体导致的损伤，高温物体主要损伤人体皮肤和呼吸道黏膜，部分损伤因素热力强，长时间暴露可导致肌肉、骨骼、内脏等皮下深组织损伤，严重危害人类健康和生命安全[6]。

本研究中烧伤患者脓毒症发生率为38.69%，韩飞等[1]报道烧伤患者合并脓毒症发生率为36.36%，与本研究结果接近。脓毒症是由不同损伤因子导致的一系列炎症介质介导的全身炎症反应失控表现，是重度烧伤患者死亡的主要原因。严重烧伤可诱发早期炎症反应，并促使多种炎症介质释放形成瀑布效应，损伤机体免疫系统，抑制天然防御系统功能。烧伤合并脓毒症患者血清炎症因子IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α，内毒素、D-乳酸水平升高，且其水平与全身炎症反应和靶器官损伤程度一致[7]。脓毒症患者单核细胞丧失提呈抗原功能，免疫细胞处于麻痹状态，进一步恶化感染，最终可导致脓毒症休克及多脏器功能衰竭[8-9]。烧伤合并脓毒症患者病死率极高，本研究烧伤患者病死率为27.74%，其中合并脓毒症患者病死率达50.94%，高于赖秀梅[10]报道的烧伤合并脓毒症患者的病死率(33.11%)，低于郑峰[11]报道的特重度烧伤脓毒症患者的病死率(68.00%)。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，烧伤合并脓毒症患者死亡风险增加1.439倍，因此建立烧伤患者早期预警机制对改善患者预后有重要意义。

目前评估烧伤患者预后的方法较多，APACHE Ⅱ评分是评估危重患者预后的敏感指标，对合并脓毒症的烧伤患者预后评估具有较高价值，但是APACHE Ⅱ评分具有主观性，且操作繁琐。血清学指标易采集，检测方便，是评估脓毒症患者预后颇具前景的方法。sST2属于IL-1受体家族成员，IL-33是sST2特异性配体，IL-33通过膜受体sST2结合激活淋巴细胞产生Th2细胞因子，诱导炎症反应[12]。在病原体感染、损伤应激下，sST2/IL-33轴激活促进炎症反应和免疫应答[13]，IL-33/sST2信号通路也被证实参与感染性疾病、哮喘、心肌梗死等多种疾病的发病和发展过程[14-16]，但在烧伤中的报道较为少见。本研究中烧伤患者入院后检测血清sST2平均水平较体检健康者高，烧伤患者入院后血清sST2水平于入院后72 h达到峰值，随着临床对症治疗等干预后血清sST2水平出现下降。不同烧伤面积、烧伤分度患者血清sST2水平差异较大，表现为sST2水平随烧伤面积和烧伤分度的增加而升高，说明烧伤面积越大，烧伤分度越高，病情越重的烧伤患者血清sST2水平越高，sST2可敏感感应烧伤患者病情严重程度。合并脓毒症的烧伤患者血清sST2水平高于单纯烧伤患者，单纯烧伤组T9时间点sST2水平降至或低于T0时间点的水平，而合并脓毒症患者T9时间点血清sST2仍处于较高水平，提示sST2水平升高与脓毒症发生和病情持续进展有关，这与既往研究中脓毒症患者血清sST2水平异常升高，且sST2水平与脓毒症患者病情严重程度相关的结论相吻合[17-18]。本研究中多因素Logistic回归分析结果显示，高sST2水平是烧伤患者死亡的独立危险因素，这与国外研究中sST2水平升高与脓毒症患者病死风险增加明显相关，sST2可作为预测烧伤患者死亡的预测因子的结果一致[19-21]。本研究ROC曲线分析结果表明，T4时间点sST2水平对烧伤患者是否合并脓毒症及预后均具有较高预测价值，Kaplan-Meier分析T4时间点高sST2水平烧伤患者脓毒症发生率、病死率高于低sST2水平患者，提示入院72 h的sST2水平可较好地预测烧伤患者脓毒症及不良预后的发生。

综上，烧伤患者血清sST2水平明显升高，血清sST2水平与烧伤面积、烧伤分度、合并脓毒症和患者预后密切相关。sST2可作为烧伤患者合并脓毒症和不良预后的敏感警示指标，为临床病情评估及预后分析提供一定的参考。