自拟固本祛浊方辅助治疗维持性血液透析患者高磷血症的效果观察▲

熊久红 杨 倩 李 娜 张 鹏

(1 湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院血液透析中心，恩施土家族苗族自治州 445000，电子邮箱：kaiguo444@163.com；2 湖北省武汉市武昌医院肾病学科，武汉市 430063)

维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是中晚期肾衰竭患者的主要治疗方式，长期行血液透析患者可并发高磷血症，若不及时治疗则会进一步引起甲状旁腺激素水平升高、血管钙化及心血管疾病，加重患者疾病负担[1]。临床上常采用控制饮食、增加透析频率、合理服用磷结合剂治疗，然而效果欠佳，因此，提高血磷清除率是晚期肾病透析患者治疗的重点之一[2]。中医认为，高磷血症属“骨瘘”“骨痹”等范畴，其病因在肾，病机多为脾肾虚亏、肾精失养以致骨髓失养、瘀血浊毒互结。治疗多以固肾益精、降浊解毒为主[3]。基于此，本研究以活血祛瘀、降浊固肾为法采用自拟的固本祛浊方治疗MHD高磷血症取得了较好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年2月至2019年11月我院收治的91例MHD并发高磷血症的慢性肾衰竭患者为研究对象。诊断标准：(1)西医诊断符合《慢性肾脏病评价及临床实践指南》[4]中慢性肾衰竭的相关诊断标准，即：尿常规检测尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h、尿白蛋白/肌酐比值≥3 mg/mmol；尿沉渣异常；彩超检查显示肾脏萎缩，皮髓质分界不清，肾小管相关病变(如：慢性肾盂肾炎、慢性尿酸性肾病、多囊肾等)；且经肾功能检查血磷水平(透析前)≥1.78 mmol/L。(2)中医诊断标准参照《中医临床诊疗术语国家标准(疾病部分)》[5]中脾肾气阴两虚兼浊毒证临床诊断标准，主症：腰膝酸软、倦怠乏力、面色萎黄、口干咽燥、骨痛；次症：脘腹胀满、恶心呕吐、皮肤瘙痒；舌脉：舌苔厚腻，脉沉细；符合3项主症，2项次症，并结合舌脉确诊。纳入标准：(1)符合上述诊断标准，且经临床肾脏B超、肾功能检测确诊；(2)病情稳定，血液透析治疗超过6个月；(3)使用钙磷结合剂并在2周洗脱结束；(4)营养状况良好；(5)研究经院方伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心脑血管及肺部疾病；(2)甲状旁腺功能障碍；(3)对本研究所用药物过敏；(4)精神疾病、认知障碍。将纳入患者按照随机数字表法分为观察组(46例)和对照组(45例)，两组患者一般临床资料比较均差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 方法 对照组患者给予饮食限制，控制高磷食物摄入，低盐、低糖及优质蛋白饮食，并给予降压、降糖及纠正贫血等基础疾病治疗[6]。接受碳酸氢盐常规血液透析(聚砜膜透析器FX8，费森尤斯)，每次透析时间为4 h，每周透析3次，其间使用低分子肝素(深圳赛保尔生物药业，国药准字H20060190)抗凝。并服用碳酸司维拉姆片(赛诺菲制药，国药准字：J20130160)治疗，1～2片/次，3次/d，随餐服用。观察组在对照组治疗的基础上加用固本祛浊方治疗，方剂组成：生地黄15 g，党参25 g，黄芪30 g，海螵蛸20 g，茯苓12 g，炒白术12 g，龙骨15 g，牡蛎8 g，狗脊12 g，杜仲15 g。此为1剂，加1 L水煮至400 mL分早晚两次口服，1个月为1个疗程，两组患者均连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标 (1)中医证候积分：参照《中医临床诊疗术语国家标准(疾病部分)》[7]中对症状的描述，纳入腰膝酸软、倦怠乏力、口干咽燥、恶心呕吐、皮肤瘙痒、舌苔厚腻6项中医证候，按照症状的严重程度分为0～6分，分值越高表示症状越严重。(2)临床疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》[8]，根据治疗前后症状改善程度评估两组患者疗效。显效：肾功能异常、钙磷代谢紊乱等症状改善明显，中医证候积分降低≥60%，血磷水平降低幅度>1 mmol/L；有效：肾功能异常、钙磷代谢紊乱等症状有所改善，中医证候积分降低≥30%且<60%，血磷水平降低幅度在0.5～1 mmol/L之间；稳定：临床症状保持稳定，中医证候积分降低幅度<30%，血磷水平降低幅度<0.5 mmol/L且≥0.25 mmol/L，无效：症状无改善或加重，血磷水平降低幅度<0.25 mmol/L。(3)钙磷代谢指标：分别于治疗前及治疗后取患者晨起空腹静脉血3 mL，采用全自动生化分析仪(深圳迈瑞，型号：BS-180)测定血磷、血钙水平，采用化学发光法测定全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)。(4)肾功能指标：分别于治疗前后取患者晨起空腹静脉血3 mL，采用全自动生化分析仪测定血尿素氮、血肌酐。(5)心血管钙化及氧化应激：分别于治疗前后取患者空腹静脉血3～5 mL，4℃、3 000 r/min条件下分离血清，采用酶联免疫吸附测定法测定成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、Klotho蛋白、胎球蛋白A水平，采用分光光度法测定血清烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，Nox4)水平，所有指标均经过至少3次测定结果去除异常数值后取平均值。(6)观察两组治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效的比较 治疗3个月后，观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分的比较 治疗前，两组患者中医各证候评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗3个月后，两组中医各证候积分均显著降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分的比较(x±s,分)

组别n恶心呕吐治疗前治疗后t值P值皮肤瘙痒治疗前治疗后t值P值舌苔厚腻治疗前治疗后t值P值观察组463.16±1.021.52±0.5114.540<0.0013.73±1.221.04±0.2724.489<0.0014.01±1.331.93±0.4715.674<0.001对照组453.33±1.102.43±0.219.217<0.0013.66±1.141.69±0.1820.022<0.0013.89±1.042.51±0.4612.343<0.001 t值0.76511.0840.32313.4820.4795.949P值0.447<0.0010.747<0.0010.633<0.001

2.3 两组患者治疗前后钙磷代谢及肾功能指标的比较 治疗前，两组患者血磷、血钙、iPTH、尿素氮、血肌酐水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗3个月后，观察组血磷、血钙、iPTH、尿素氮及血肌酐水平均低于治疗前，且低于对照组(均P<0.05)，见表4。

组别n尿素氮(mmol/L)治疗前治疗后t值P值血肌酐(μmol/L)治疗前治疗后t值P值观察组4627.73±7.5919.59±6.148.042<0.001864.55±37.69772.38±33.1617.647<0.001对照组4527.46±8.7723.27±6.373.713<0.001860.43±38.82831.52±32.575.433<0.001 t值0.1562.8060.5148.581P值0.8760.0060.609<0.001

2.4 两组患者治疗前后心血管钙化及氧化应激相关指标的比较 治疗前，两组患者FGF23、Klotho蛋白、胎球蛋白A、NOX水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗3个月后，两组患者血清FGF23、Nox4水平显著降低，且观察组低于对照组；观察组Klotho蛋白、胎球蛋白A水平显著升高，且高于对照组(均P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后心血管钙化及氧化应激相关指标的比较(x±s)

组别n胎球蛋白A(g/L)治疗前治疗后t值P值Nox4(U/L)治疗前治疗后t值P值观察组460.28±0.120.47±0.237.364<0.0013.41±0.711.78±0.2223.775<0.001对照组450.26±0.130.32±0.162.7760.0083.38±0.642.23±0.3914.979<0.001 t值0.7633.6040.2126.798P值0.4480.0010.833<0.001

2.5 两组不良反应的比较 治疗期间，两组药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组不良反应的比较[n(%)]

3 讨 论

肾功能障碍患者常伴有不同程度的矿物质代谢紊乱症，高磷血症是常见的并发症之一，据报告，慢性肾衰竭并高磷血症患者的死亡风险增加[9]。血液透析可在一定程度上降低患者血磷含量，但无法完全清除，提高透析频率不仅会加大患者治疗痛苦，还会增加患者经济负担[10]。临床上采用磷结合剂降低血磷含量，但长期大量服用副作用明显，因此寻找新的治疗药物以提高治疗效果十分必要。慢性肾衰竭属中医“虚劳”“肾风”等范畴，其病位在肾，疾病发生主要为肾精虚亏，毒邪侵袭致气血耗伤、阴阳失调，治疗多以补气扶正、健脾固肾为主[11]，固本祛浊方是治疗慢性肾衰竭的经验方，具有滋肾水、利血脉、调节钙磷水平、促进机体代谢等作用，有利于改善慢性肾衰竭患者的肾功能。

本研究采用自拟的活血祛瘀、降浊固肾的固本祛浊方辅助西药治疗MHD伴高磷血症患者，治疗3个月后，患者临床疗效较好，各中医证候显著改善，证实自拟的固本祛浊方治疗高磷血症的有效性。自拟固本祛浊方由生地黄、党参、黄芪、海螵蛸、茯苓、炒白术、龙骨、牡蛎、狗脊、杜仲等药材组成，其中生地黄、党参、黄芪为君药，海螵蛸、茯苓、炒白术为臣药，龙骨、牡蛎为佐药，狗脊、杜仲为使药。生地黄归心、肝、肾经，清热凉血，养阴，生津，可用于治疗热病烦渴、阴虚内热等症；党参补中益气，和胃生津，其提取物具有调节内分泌，提高免疫力的作用[12]；黄芪入肺、脾、肝、肾经，具有固阳补气，利水消肿的作用，可用于治疗慢性肾炎水肿、脾肾虚等症；海螵蛸入肝、肾经，性温，富含多种微量元素，可收敛止血，涩精止带；茯苓可治疗小便不利，水肿胀满，痰饮咳逆等症，炒白术可健脾益气，燥湿利水；龙骨富含钙、铁、钾等元素，可敛汗固精，止血涩肠；牡蛎富含钙、铁、铜，与海螵蛸、龙骨联用具有降磷功效[13]；狗脊归肝、肾经，具有强腰膝，祛风湿，固肾气的作用；杜仲可补肾益精，其提取物还具有降糖、降脂、利尿、增强免疫力的作用[14]。诸药配伍，具有解毒降浊，补精养气，健脾固肾，调节钙磷的作用，所以观察组治疗后疗效更佳，中医各症状改善更为显著。

结果还发现，治疗后观察组血磷、血钙降低更明显，方中海螵蛸、龙骨等药材发挥了降磷作用。iPTH是一种具有调节血钙、血磷浓度的激素，其水平是反映体内钙、磷代谢的重要指标，临床上高磷血症患者可伴随iPTH浓度升高[15]。本研究结果显示，治疗后观察组血清iPTH水平显著降低，说明自拟固本祛浊方可有效改善MHD伴高磷血症患者的体内磷代谢。

尿素氮、血肌酐水平是评价肾小球过滤功能的重要指标，其水平升高可反映肾功能障碍[16]。本研究结果显示，治疗后观察组血清尿素氮、血肌酐水平均显著降低，表明采用自拟固本祛浊方可降低患者肾损伤，改善肾功能，其机制可能是方中黄芪、茯苓等利水消肿作用降低了肾脏炎症反应[17]，而党参、狗脊等补中益气、强腰膝、固肾气等功效在一定程度上促进肾功能恢复[18]，因此治疗后观察组肾功能指标水平改善更为显著。此外，治疗期间两组药物不良反应发生率无差异说明自拟固本祛浊方辅助西药碳酸司维拉姆片治疗MHD患者高磷血症相对安全。

研究表明，钙磷代谢异常加重机体心血管钙化，提高机体氧化应激反应[19]。为探究自拟固本祛浊方对血管钙化及应激水平的影响，本研究观察两组患者治疗前后血清FGF23、Klotho蛋白、胎球蛋白A及Nox4水平。FGF23是一种钙磷代谢调节因子，在肾功能异常患者中高表达，可通过抑制肾小球血管上的2α钠磷转运蛋白，降低肾小球对磷的重吸收，血清FGF23降低有利于促进钙磷代谢，减少血管钙化[20]。Klotho蛋白是一种血液循环蛋白，主要在肾脏中表达，对机体衰老、肾脏保护有重要的调节作用，其还可通过与FGF23蛋白结合，促进钙磷调节[21]。胎球蛋白A一种血管钙化抑制性因子，可竞争性结合循环血液中的钙磷，降低钙磷沉积导致的心血管病变及组织钙化，此外，其还可通过降低微炎症状态下炎症因子的释放，调节高磷血症患者血磷水平[22]。有研究报告，高磷状态下Nox4处于活化状态，其可通过促进线粒体活性氧释放加重机体氧化应激及炎症反应[23]。本研究结果表明，治疗后两组患者FGF23、Nox4水平均降低，Klotho蛋白、胎球蛋白A水平均升高，提示自拟固本祛浊方可通过调节钙磷代谢改善机体心血管钙化及氧化应激水平。

固本祛浊方辅助西药治疗MHD患者高磷血症，可提高治疗效果，改善中医症状，降低患者血磷、血钙水平，改善肾功能水平，减少血管钙化及氧化应激，不增加不良反应发生。