癫痫患儿治疗后认知功能的影响因素▲

黄雪林 陈晓兰 阮毅燕 韩蕴丽

(1 广西壮族自治区妇幼保健院、广西儿科疾病临床研究中心儿童神经内科，南宁市 530002，电子邮箱：763758829@qq.com；2 广西医科大学第一附属医院儿童神经内科，南宁市 530021)

癫痫是一种多病因性脑功能障碍综合征，是最常见的神经系统疾病之一[1]，影响全球7 000多万人[2]，是全球性健康问题。儿童时期由于神经系统尚未发育成熟，未成熟大脑中兴奋性和抑制性机制没有达到平衡，易发生癫痫[3]。有研究显示，癫痫患儿数量占癫痫患者总数量的60%[4]。

认知是接受外部世界的信息并对其进行处理，即获取和应用知识的过程，包括记忆、语言、视觉空间、执行、计算、理解和判断等。认知功能障碍在临床上常表现为学习记忆能力、注意能力、判断能力和执行能力的下降[5]。依据儿童认知发展规律和神经心理测试结果，儿童的认知功能状态分为正常状态(发育商>85)、边缘状态(76≤发育商≤85)、轻度发育迟缓(55≤发育商≤75)、中重度发育迟缓(发育商≤54)[6]。既往研究显示，有70%～80%的癫痫患者存在不同程度的认知障碍[7-8]。而癫痫对儿童认知功能的影响较成年人更为明显[9]。有研究表明，儿童罹患癫痫后认知功能障碍的发生率高，不良影响明显[3]，因此应引起神经科医生的重视。既往有许多关于癫痫患者认知功能的研究报告，但多以成人为研究对象，关于癫痫儿童的相关研究报告较少。本研究以1个月至6岁的癫痫患儿为研究对象，分析癫痫患儿认知功能的影响因素，以加深对儿童癫痫的全面认识，为儿童癫痫的临床诊治提供一定的参考。

1 资料和方法

1.1 临床资料 纳入2016年6月至2019年12月在广西壮族自治区妇幼保健院确诊的97例癫痫患儿。纳入标准：(1)参照国际抗癫痫联盟2017年提出的标准诊断为癫痫[10]；(2)既往未曾接受治疗；(3)确诊时年龄为1个月至6岁；(4)确诊为癫痫时Gesell发育量表评分正常。排除标准：确诊为癫痫时Gesell发育量表评分异常；癫痫病因为结构性、代谢性、免疫性、感染性。其中男童37例，女童60例；起病年龄为6.0～18.2个月，中位起病年龄为8.0个月；入组时年龄为8.0～30.2个月，中位入组年龄为13.5个月；病程为21 d至6.2个月，中位病程为2.0个月；全面性发作40例，局灶性发作57例。

1.2 相关诊断标准 (1)癫痫。参照国际抗癫痫联盟2017年提出的癫痫诊断标准[10]，满足以下任意条件即可诊断：① 间隔至少>24 h的非诱发性发作(或反射性发作)；② 一次非诱发性发作(或反射性发作)，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当(至少60%)；③ 诊断符合癫痫综合征。(2)发作类型。根据2010年国际抗癫痫联盟提出的标准进行分类：① 局灶性癫痫发作，指发作恒定地起源于一侧大脑半球内的、呈局限性或更广泛分布的致痫网络，并有着放电的优势传导途径，可以继发累及对侧半球；② 全面性癫痫发作，指发作起源于双侧大脑皮质和皮质下结构所构成的致痫网络中的某一点，并快速波及整个网络[11]。(3)癫痫样放电。治疗1年后复查脑电图，有棘波、尖波、棘慢波等表现则视为有癫痫样放电。

1.3 基本资料的收集 回顾性分析临床资料，包括发病年龄、性别、病程、发作类型、发作频率、发作持续时间、3～24 h视频脑电图、头颅影像学检查、治疗方式、发作控制情况、确诊时和治疗12个月后的Gesell发育量表评分。

1.4 分组方法 所有患儿于治疗12个月后再次行Gesell发育量表评分，按此次评分结果进行分组：Gesell发育量表评分异常者纳入观察组(37例)，即1个或1个以上能区的发育商≤85；Gesell发育量表评分正常者纳入对照组(60例)，即每个能区的发育商均>85。

1.5 神经心理学测试 Gesell发育量表(北京修订版)[12-13]是目前国内评估认知障碍患儿发育和疗效的常用工具，适用于0～6岁儿童，因此本研究采用该量表进行神经心理学测试。Gesell发育量表包括适应性行为、大运动行为、精细动作行为、语言行为、个人-社交行为共5个能区。每个能区以发育商进行评价，发育商=(发育年龄÷实际年龄)×100，分值越高，代表发育水平越高。认知功能分级标准：发育商>85为正常；76≤发育商≤85为边缘状态；55≤发育商≤75为轻度发育迟缓；40≤发育商≤54为中度发育迟缓；25≤发育商≤39为重度发育迟缓；发育商<25为极重度发育迟缓。

1.6 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归模型分析癫痫患儿治疗12个月后发育商的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿临床资料的比较 与对照组相比，观察组患儿的发病年龄较小，确诊时语言行为发育商和个人-社交行为发育商更低(均P<0.05)。共有13例患儿联合多药治疗，其中9例联合使用丙戊酸钠和左乙拉西坦，其余4例的用药方案分别为(丙戊酸钠+左乙拉西坦+奥卡西平+拉莫三嗪)2例、(奥卡西平+丙戊酸钠)1例、(丙戊酸钠+左乙拉西坦+拉莫三嗪+托吡酯)1例。两组的用药方案差异亦有统计学意义(P<0.05)，其中观察组联合治疗的比例更高。见表1。

表1 单因素分析结果[n(%)]

2.2 影响癫痫患儿治疗后认知功能的因素 以认知功能作为因变量，将单因素分析中有统计学差异的指标作为自变量，纳入多因素Logistic模型中进行分析。变量赋值见表2，采用Forward:LR法筛选变量。结果显示，治疗12个月后，发病年龄≥18个月患儿认知功能正常的概率是发病年龄≤6个月患儿的12.839倍(P<0.05)，确诊时语言行为发育商>93患儿认知功能正常的概率是确诊时语言行为发育商≤93患儿的4.596倍(P<0.05)；由于在Gesell发育量表评分异常的患儿中联合治疗比例较高，在单药治疗中随机选择丙戊酸钠作为参照项，结果提示，治疗12个月后，使用联合治疗的患儿认知功能正常的概率是使用丙戊酸钠单药治疗患儿的0.098倍(P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

癫痫是小儿神经系统常见的慢性疾病，儿童癫痫发生率高达0.03%～2.2%[14]。儿童时期是大脑发育的成熟期，是获得正常认知功能的关键时期[15]。但既往关于癫痫儿童认知功能的相关研究报告较少，因此本研究纳入97例癫痫患儿，分析可能影响患儿治疗后认知功能的相关因素，为儿童癫痫的临床诊治提供参考。

目前研究显示，癫痫的首次发病年龄越小，其对认知功能的损害越严重，且大多会出现记忆力与注意力障碍[16]。国内学者对6岁以下癫痫患儿认知障碍的影响因素进行了研究，发现癫痫首次发作年龄>12个月的患儿的适应性行为、大运动行为、精细运动行为与个人-社交行为明显优于癫痫首次发作年龄≤12个月的患儿[17]。本研究结果显示，观察组患儿的发病年龄较对照组患儿小(P<0.05)，Logistic回归分析结果也提示发病年龄小与认知功能损害有关，即发病年龄越小，发生认知功能异常的可能性越大，这与上述文献报告的结果相似。此外，虞培敏等[18]对166例12～70岁癫痫患者进行认知评定，发现无论是原发性还是继发性的全身强直阵挛发作的患者，均表现为言语功能损害，复杂部分性发作的患者则表现为言语记忆损害。侯雪勤等[19]对380例4～14岁癫痫儿童进行分析，发现语言相关认知功能受损是癫痫儿童最常见的认知损害表现。本研究中，观察组患儿确诊时语言行为发育商较对照组更低(P<0.05)，Logistic回归分析提示，确诊时语言行为发育商低是癫痫患儿治疗12个月后认知功能损害的危险因素(P<0.05)，与上述研究结果相似。由此可见，神经科医生应更关注发病时间早、语言能区受损的癫痫患儿，尽早控制癫痫发作，加强康复训练。Cheng等[20]的研究显示发作间期癫痫样放电易出现认知缺陷。Thompson等[21]的一项回顾性分析发现，与其他发作类型相比，全身性强直阵挛发作对认知功能的损害最严重。本研究中，观察组和对照组患儿的癫痫发作形式差异并无统计学意义(P>0.05)，提示发作形式可能对认知功能无明显影响，与既往研究不相符。此外，观察组中治疗12个月后脑电图仍有癫痫样放电的患儿比例更高，但两组差异也无统计学意义(P>0.05)，与既往研究不相符。本研究病例入组时发育商正常，病情相对轻，病程普遍较短，多数癫痫发作及癫痫样放电在治疗早期即可控制，且随访时间短，认知功能改变可能不显著，尚需进一步研究。

抗癫痫药物是癫痫的主要治疗手段[22]。众所周知，抗癫痫药物可能会影响癫痫患者的认知能力，与抗癫痫药物相关的不良认知事件主要包括精神功能减慢、注意力降低、意识和精神运动速度减慢[23]。近年来，抗癫痫药物对癫痫患者的影响，尤其是对癫痫患儿认知功能的影响，越来越受到国内外学者的关注。研究显示，多药治疗比单药治疗更容易发生认知不良反应[24]。缑梦帆等[25]发现，多药治疗是癫痫伴枕区痫样放电患儿认知功能损害的危险因素。本研究中，共有13例患儿使用多药联合治疗，其在治疗后各能区发育商均有下降，且在Gesell发育量表评分异常患儿(观察组)中联合治疗比例相对更高(P<0.05)；Logistic回归分析也提示，治疗12个月后，联合治疗的患儿认知功能正常的概率较丙戊酸钠单药治疗患儿降低(P<0.05)。这提示采用多药联合治疗的癫痫患儿认知功能异常的可能性较大。但由于采用多药联合治疗的病例样本量小，所得结果可能会出现偏倚，尚需进行更大样本量的研究进一步证实多药联合治疗对癫痫患儿治疗后认知功能的影响。

综上所述，发病年龄小、确诊时语言行为发育商低是0～6岁癫痫患儿治疗后认知功能异常的危险因素，用药方案对患儿认知功能的影响有待进一步证实。本研究存在一定的局限性：(1)由于本组患儿确诊时发育商正常，病情相对轻，病程普遍较短且随访时间短，发育商改变可能不显著，对发育商的远期影响尚需进一步研究；(2)因纳入研究病例多数癫痫发作在治疗早期即可控制，未能针对发作频率、发作持续时间进行统计学分析；(3)样本量小，有待扩大样本量，提高信服力。