在终结结核病的艰难征程中当人人有为

刘志辉

广州市胸科医院医学检验科/肺部疾病研究所（广州 510095）

结核病俗称“痨病”，由结核分枝杆菌所引起，侵扰人类已有数千年的历史，曾夺走了无数人的生命，抗结核化疗前“十痨九死”的悲惨局面一直为人类的一大梦魇。上世纪40年代以来，多种抗结核药物的陆续问世、各类抗结核化疗方案的科学制定，尤其是30 多年以来“现代结核病控制策略”（1991-2005年）、“遏制结核病策略”（2006-2015年）和“终止结核病策略”（2016-2035年）的相继实施，约80%以上的结核病患者能够得以成功治愈。据FLOYD 等［1-2］报道2000-2016年间全球约有5 300 万人获得成功治疗而免于结核病死亡。但是，近些年来的WHO 全球结核病报告无不指出“全球结核病流行情势严峻，位居单因感染性疾病死亡原因之首，为全球的重大公共卫生问题”，2022年第27 届世界防治结核病日的WHO 主题是“Invest to End TB.Save Lives”。我国作为全球第二结核病高负担国家、耐多药高负担国家、结核/艾滋双重感染高负担国家［4］和流动人口高达数亿（2019年约2.4 亿［5］）的发展中大国，更是直面耐药结核、结核/艾滋双重感染和人口流动加剧的三大现代结核病控制重大挑战［6］。2022年世界结核病日的中国主题是“生命至上全民行动共享健康终结结核”。由此观之，结核病控制议题已在政治上提到前所未有的高度［7］，实现2035年全球终止结核病控制目标更为人们所关切，但是目前尚无一揽子解决问题的全面方案［8-9］，尤其在COVID-19 大流行的背景之下［10］。究竟如何行动才能行之有效，依愚之见，人人可为乃客观所在，人人有为是应有之义，在此依据结核病防控综合要素的几大重要议题结合专题文章谈一些粗浅而且朴素的看法。

1 关注结核分枝杆菌潜伏感染（Latent Mycobacterium tuberculosis infection，LTBI）

结核病主要发生在肺脏，人体吸入带菌飞沫、再生气溶胶形成呼吸道感染，进入人体的结核分枝杆菌要么被驱逐或杀灭、要么长期潜伏在巨噬细胞或肉芽肿中、或者潜伏者被激活而横行于感染者体内，最终结局如何取决于机体的免疫力［11］。其中LTBI 是结核病发生发展的温床，目前结核潜伏感染的诊断和治疗被许多学者认为是消除结核病的关键问题［12］，在结核病低流行国家（如美国）则已将消除LTBI 作为结核病控制的最后前沿阵地［13］，WHO 也强烈建议结核病发病率低于100/10 万的高收入或中高收入国家进行LTBI 筛查和预防性治疗［14］。为此，在今年的世界结核病防治日我国提出了“终结结核必须控制结核潜伏感染和耐药结核病”的宣传口号。然而，迄今为止人们对LTBI 仍未获得“眼见为实”的佐证，只有基于结素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）和γ-干扰素释放试验（Interferon gamma release assays，IGRAs）在结核病免疫反应方面的推断［15］。在LTBI 控制的各项工作中，如何在结核病到来之前让人信服地接受预防性抗结核治疗和管理是重中之重，需要技术支撑、政策扶持、民众参与，三者缺一不可。在本期专栏中，肖海浩等［16］的综述从深层次地展示了LTBI 研究的最新进展，并毫不隐晦地呈现出目前所面临的诸多重要问题，必将对LTBI 控制工作的落地生根大有裨益。

2 严控耐药结核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）/耐多药结核病（multidrugresistant tuberculosis，MDR-TB）

DR-TB 是指由耐药结核分枝杆菌引起的结核病，依耐药种类可将其分为对1 种抗结核药物耐药的单耐药结核病（MR-TB）、对异烟肼耐药而对利福平敏感的异烟肼耐药结核病（Hr-TB）、对任何利福平耐药的利福平耐药结核病（RR-TB）、对1 种以上抗结核药物耐药但不同时耐异烟肼和利福平的多耐药结核病（PDR-TB）、至少同时对异烟肼和利福平耐药的耐多药结核病（MDR-TB）和在MDRTB 的基础上对任何一种喹诺酮类药物以及贝达喹啉或利奈唑胺中的一种耐药的广泛耐药结核病（XDR-TB）［17-18］。其中RR-TB、MDR-TB 和XDR-TB具有发病率高、死亡率高、治疗费用高、发现率低、治愈率低的特点，其流行与蔓延被人们称为又一次“白色瘟疫”，已构成对人类健康与生命的重大威胁，是实现全球终止结核病目标的拦路虎［19］。目前人们正在从耐药结核病流行病学、发病机制、传播特征、早期诊断、治疗与管理以及结核分枝杆菌的耐药机制等全方位进行深邃的探索，并取得了长足的进展［20-22］。本专栏中，谢磊［23］等密切联系临床分别对可导致氟喹诺酮耐药的影响因素以及影响耐多药结核患者治疗转归的可能因素进行了分析研究；王楠等［24］的报道则充分展现了结核分枝杆菌的不同耐药表型对rpoB 基因突变以及吡嗪酰胺耐药所产生的深刻影响。这些研究也许够不上高新尖的水准，甚或在研究设计上还存在一些瑕疵，但此类研究可以大大丰富循证医学证据，其科学价值不容小视。

3 聚焦结核病的病例发现、治疗与管理

结核分枝杆菌可侵染人体的各个脏器，但以肺脏为主，主要经由呼吸道传播。人们一般认为：肺结核患者为主要传染源，传染性以涂片阳性和空洞病灶患者为最［25-26］；对结核病患者的及早发现和彻底治疗是消灭结核病传染源的根本手段，是控制结核病流行的关键，其中病例发现是基础、成功治疗是关键、患者管理是保证［1］。近年的WHO全球结核病研究报告显示［4］：结核病例的发现率和治疗成功率分别约为70%和85%；耐多药结核病例（MDR-TB）的发现率和治疗成功率分别约44%和57%，其中XDR-TB 的治疗成功率则不足40%；对于0～14 岁人群的结核病例发现率全球不足50%，我国更少于10%。另外，众多研究表明在已经发现的结核病患者中存在着严重的就诊延误与诊断延误［27］。未发现病例可全期传播，已发现病例在诊断延误期间亦为传染源，0～14 岁可因免疫系统发育不全、幼儿园及中小学群居生活而导致结核暴发性流行，耐多药结核病例则会因低成功治愈率使大量不治病例成为传染源而导致耐多药结核病流行率呈几何级数的增长。因此，如何及早发现和提高重点人群发现率，是结核病例发现中亟待解决的3 大问题，其中涉及病例发现策略、诊断筛查技术、大众健康促进理念等重要方面，需要全社会共同参与。就此人们已经达成如下共识［28］：仅以因症就诊的被动方式进行结核病例，不仅发现率低，而且会造成大量诊疗延误；必须在加强因症就诊工作的前提下，进行诸如重点人群筛查、社区健康体检等主动发现方式。至于结核病诊断技术，当今主要采用X 线检查、潜伏感染筛查以及病原学检测等技术。

然而，我们决不能止步于病例发现，许多学者认为：在没有足够治疗保证的情况下，不宜盲目扩大发现；只有在治疗能力保证下，不断扩大发现病人，并加强治愈他们方为最有效之措施［29］。“早期、联合、适量、规律、全程”一直为抗结核化疗的总原则，目前人们也已制定出了多种临床效果不俗的抗结核化疗方案或药物选择路径［30-32］，但是如何达成对患者的精准治疗，则需要医患双方的共同努力。但是如何及时了解化疗效果，临床往往只能通过治疗2 个月后的病原学检测情况或影像学表征的病灶吸收情况予以初步判断，具有严重的迟滞性。

从治疗方案看，除结核潜伏感染者预防性化疗方案之外，至少需要4 药联合，疗程更是长达6 个月以上，要求患者全程规律治疗并非易事，必须加强患者治疗的科学管理，以提高治疗成功率、降低复发率和防止产生耐药性。在《中国结核病预防控制工作技术规范（2020 版）》中，对于肺结核患者治疗管理的内容主要有四：一是督促患者按时按量服药，二是观察药物不良反应并予及时有效处理，三是督促患者定期复诊，四是对患者及其家属进行结核病防治教育。上世纪90年代开始，WHO 在全球范围内极力推行直接面视下短程化疗（DOTS）的治疗管理模式，其核心要义是通过培训有素的医务人员、家属、志愿者以“送药到手，看服到口”，全球结核病控制成就辉煌；但是对其也有不少负面声音甚至认为并非一个好的方案［33］。笔者的观点是：在患者及其诊治医院必须同时接受当地结核病防治机构指导与监管的原则下，对结核病患者治疗管理的具体实现形式应因人、因时、因地制宜，其中互联网技术、数字化技术等智能工具（如微信、视频等）可提供更为多样、更为便捷、效果良好的实现形式［34］，应予积极采用。

总之，病例发现、精当治疗和有效管理是结核病控制中齐头并进的三驾马车，不可偏废。

4 重视切断结核病传播途径

肺结核患者为结核病主要传染源，可通过咳嗽、打喷嚏形成的气溶胶或其吐出的痰液进行传播，且以气溶胶传播效率最高［35-36］。这就决定了结核病传播当以密切接触为主，密切接触程度、时间和频率都将对其传播力产生重要影响，当然也不能排除气溶胶或痰所形成的尘埃在空中长久漂浮而发生传播的可能性。因此，正如目前抗击新冠疫情一样，阻断结核病传播途径的确是一个令人沉重的话题。即便如此，为有效阻断结核病传播，人们必须对结核病传播应有充分的理解并予高度关注［37-38］的同时，笔者认为应做好如下工作：必须加强结核病健康促进工作力度，让患者规范行为，让健康者规避传播风险；对于药物敏感患者，宜建立适度的患者隔离制度；对于耐多药结核病患者，应施以适宜的强制性隔离措施，并予以强力的社会与经济支持。

5 加强易感人群保护

对于感染性疾病，保护易感人群最有力的措施自然是接种疫苗，然而至今人类尚未开发出效果令人满意的抗结核病疫苗［39］。在本专栏中杜京津等［40］对结核病亚单位疫苗的临床研究进展进行了深入的阐述，让我们领略到了人们在抗结核疫苗研发中的艰辛。但笔者长期以来都有一个朴素的想法，那就是治愈的结核病患者曾经历了至少长达数月之久的结核分枝杆菌“真枪实弹”的免疫，但其再次罹患结核病（复发或再感染）的几率却远高于其他人群［1］，目前抗结核疫苗的研制策略是否需要重新考量？当然，这并非一个严格的科学命题，无须得到答案，唯一期待的是有效抗结核疫苗的及早问世。但是，没有有效的抗结核疫苗并不代表对易感人群的保护就只能是无所作为，对结核病高危人群（如糖尿病患者、HIV/AIDS患者、老人、儿童等）进行结核病主动筛查、在必要时对他们进行预防性抗结核治疗，都将大幅减少结核病对他们的伤害，我们必须加强这些工作。

6 结束语

笔者就今年我国世界防治结核病日关注的两大主题和控制结核病流行的三大环节展开了笼统而有限的讨论，不免挂一漏万。从实际工作层面来看，它们也只是终结结核病的前沿阵地，如何克敌制胜，还需要高超的战役决策体系和强劲的武器装备，这就需要结核病基础研究、临床研究、流行控制研究、转化医学研究、策略实施研究水平的突飞猛进作支撑。本期专题敏锐地注意到了这一点，专题中黄业伦等［41］对结核病肺部微生态的初步研究从新的视角进一步揭示了结核病发生发展过程中各种因素的相互作用，任汝颜［42］、王晨倩［43］、任会丽［44］对关于非结核分枝杆菌及其疾病的报道则为与结核病融为一体的非结核分枝杆菌病的深入研究展示了另一可为的领域。综而观之：在终结结核病的艰难征程中，每一个社会人都能找到其应该的位置并能有所作为，愿人类众志成城、勠力同心，圆世界终结结核之梦！期待在结核病控制、结核病学科宽广而幽深的发展道路上，大家携手前行，勇创佳绩！