多举措并举提高结核病诊疗水平

2022-05-24黄海荣

实用医学杂志 2022年6期

黄海荣

首都医科大学附属北京胸科医院（国家结核病临床实验室）（北京 101149）

我国是结核病高负担国家，每年有新发病例80 多万。作为一种传染性疾病，有效防控涉及多个方面，其中诊断、治疗和患者管理是结核病防控的关键点。相关领域点点滴滴的进步，都会汇聚成涓涓细流，对防控产生潜移默化的影响。本期关于结核病及相关领域的研究，将为读者带来丰富的知识体验。

1 结核病诊断相关研究

不断提高结核病的诊断水平是提升我国结核病防控效率的抓手之一。近年来，不同级别的医疗机构都根据自身情况，不断增强结核病的实验室诊断能力，包括推广应用新诊断技术、强化实验室质量控制等。然而，结核病诊断的延误仍然比较普遍［1-2］，如何改进工作流程，持续缩短诊断延误时间，在未来仍是重要命题。针对耐药结核病，已有大量的诊断技术上市，对于技术使用过程中产生数据的不断总结，有利于充分了解技术本身，也有助于了解耐药发生的特点，增加对疾病的认识。

1.1 结核病诊断延误的情况分析由于缺乏有效的疫苗，结核病防控的核心措施仍然是早发现、早治疗。为落实上述措施，医疗机构通过各种形式的健康宣教以提高群众对结核病的认识，通过不断加强医务人员的业务学习来提升从业者对结核病的诊疗能力。此外，新型诊断技术的不断问世，也有利于提高结核病诊断水平，有助于减少诊断延误。尽管如此，从《广东省英德市2010-2020年肺结核患者诊断延误情况分析》中的数据来看，结核病的诊断延误仍非常普遍。广东省英德市在2010年到2020年间，结核病诊断延误发生率维持20%～30%，可见以加强早发现为目标的各种措施的显效并非一蹴而就。可喜的是，这一地区诊断延误的时间在开展研究的阶段显示出明显缩短的趋势。结核病诊断时间的缩短必将降低发生传染的几率，对降低未来结核病发病率的效果也会逐步显现。虽然上述研究的数据来自我国的一个城市，但以管窥豹，能够一定程度反映我国结核病的延误状态，为政策制定者提供参考。

1.2 吡嗪酰胺耐药的特征分析吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）可杀灭巨噬细胞内或微酸性环境中非复制性的结核分枝杆菌，在耐药和敏感结核患者抗结核治疗中均发挥了重要作用。由于PZA药敏试验需要特殊的酸性培养基，且方法比较昂贵，我国关于PZA 的药敏试验数据总体偏少［3-4］。《中国南方地区结核分枝杆菌吡嗪酰胺耐药特征分析》重点关注了其他抗结核药物的耐药与发生PZA 耐药间的相关性。研究显示，我国南方地区结核患者总体PZA 耐药率约为15.51%，与其它结核病高负担国家PZA 耐药率接近。我国南方地区耐多药结核患者PZA 耐药率为60.69%。而此地区非耐多药结核患者PZA 耐药率为6.22%，显示出PZA 耐药与患者长期治疗间存在明显联系。此外还发现，随着对其它抗结核药物耐药数量的增加，PZA 耐药率也呈现增长态势。我国是结核病耐药高负担国家，本研究结果再次印证，不同抗结核药物耐药之间有明显的关联性，是反映患者依从性、治疗管理和药品质量等问题的综合体现。如若在患者管理的整个链条中的某一环节出现问题，可能影响的是所有抗结核药物，由此使患者的后续治疗面临很大的困境。

2 结核病治疗相关研究

结核病的治疗从最初的针对结核病扩展到对结核分枝杆菌潜伏感染的干预。而结核病耐药问题的日益严重，除了抗结核新药新方案的研究，监测耐药发生的高危因素、探寻化学治疗之外的其它治疗途径、寻求判断疗效的替代性指标也是结核病治疗领域的研究热点。

2.1 结核分枝杆菌潜伏感染的治疗尝试我国结核分枝杆菌的自然感染率处于较高水平。一项大规模的现场流行病学研究显示我国人群的结核分枝杆菌自然感染率在20%左右［5］。结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）者是活动性结核病的蓄水池，LTBI 一生大概有5%～10%的几率发展为活动性结核病。世界卫生组织设定目标要在2035年消除结核病，然而通过数学模型分析显示，以现有的诊疗技术和以患者为中心的结核病控制策略，无法达到上述目标。只有对LTBI 进行干预，避免其发展为活动性结核，才有可能实现世界卫生组织的设定目标。然而，鉴于我国LTBI 人群数量庞大，无法像发达国家一样开展普遍的LTBI 干预治疗，因此针对我国的国情，寻找在我国具有科学性和可行性的LTBI 干预措施，建立适合中国的LTBI 控制策略是我国结核病防治规划面临的重要任务。《异烟肼针对性预防肾移植受者结核潜伏感染的回顾性研究》为LTBI 策略的制定提供了参考。研究以肾移植患者中的LTBI 为干预治疗的研究对象，获得了显著的效果。肾移植中LTBI 高危组患者单用异烟肼治疗9 个月可使结核病发病率从33.8%降至0，而低危组发生率为0.9%。上述数据提示，针对高危人群开展LTBI 的干预治疗，效果显著，且符合卫生经济学的成本效益［6］。我国在建立LTBI 防控策略时，应首先考虑对LTBI 者中的结核病发病高危人群进行干扰，并以此为抓手，逐步以点带面，加强LTBI 人群的管理。

2.2 喹诺酮耐药的高危因素分析2020年，WHO对抗结核药物的重新分类将喹诺酮提到非常重要的地位，归类为A 组药物，即治疗耐多药结核（MDR-TB）患者时需要优先选择的药物［7］。然而，我国结核病患者的喹诺酮耐药问题非常突出，包括对新一代的氟喹诺酮药物，也呈现出较高水平的耐药。WANG［8］对我国第一次结核病耐药基线调查中获得的MDR 菌株补充开展莫西沙星药敏试验，耐药率是17.39%（68/391）。而YU［9］发现，我国分离的结核分枝杆菌菌株中，左氧氟沙星与莫西沙星的交叉耐药率处于非常高的水平（超过90%）。因此，对于WHO 推荐的以喹诺酮作为核心药物的MDR-TB治疗方案在中国的有效性，非常值得关注。在临床工作中，及时发现MDR-TB 患者中的喹诺酮耐药患者，有助于建立高效的方案，保证疗效而降低加重耐药的可能。《耐多药肺结核患者形成氟喹诺酮耐药因素分析》发现，既往使用过二线药物及体质量指数（BMI）＜18.5 kg/m2是MDR-PTB 患者对氟喹诺酮耐药的独立危险因素。了解耐药发生的危险因素对临床快速诊断及鉴别诊断氟喹诺酮耐药肺结核有一定的参考价值。研究也同样证实，我国的MDR-TB 患者对氟喹诺酮有很高的耐药率46%（104/230），且合并慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等肺部基础疾病的患者有氟喹诺酮耐药倾向。

2.3 结核病患者呼吸道微生物组成特点研究结核病是以化学药物治疗为主的传染性疾病，耐药问题的持续加重对现有的结核病控制策略提出严重挑战。结核病新药研发具有周期长、花费巨大的特点，而新药上市之后，很快就会有耐药菌株的出现并迅速蔓延。由此导致结核病化学药物治疗陷入了新药问世和新药耐药不断轮回的怪圈。针对这样的困境，可能需要跳出现有的结核病治疗模式，寻求化学药物之外的其它替代或联合治疗途径。《初治肺结核患者与健康人群呼吸道细菌与真菌微生态的比较研究》发现结核病患者呼吸道菌群的组成与健康人群之间存在显著差异。近年来，疾病微环境的变化成为研究的热点。已有研究发现，病灶周围的微生物群可能参与宿主的代谢、并对外来微生物有“生物拮抗”作用、有免疫屏障与免疫刺激作用。因此上述研究结果可能提示，对于结核病患者，除了药物治疗之外，可以尝试改变局部微生物菌群的组成，以提高局部免疫力，抑制细菌在病灶的增殖［10-11］。他山之石，可以攻玉。在结核病治疗领域，有可能通过引入更多不同机制的治疗手段，提高结核病的治愈率。

2.4 结核病治疗的疗效判定结核病具有治疗周期长的特点，一般情况下初治结核病的化疗方案至少需要实施6 个月，而耐药结核病的治疗常需9～12 个月，甚至更长时间。在治疗过程中，所采用方案是否有效依靠评估患者症状体征和影像学改善情况，并结合可以获得的细菌学检查结果进行综合判断。症状体征和影像学的变化，有明显的滞后性且易受主观因素影响。而细菌学检查，涂片检查敏感性低，且不能区分活菌死菌，培养往往需要几周时间，不利于及时判断疗效［12］。无法及时发现治疗效果不佳的患者并调整方案，不仅延长了患者罹患疾病的痛苦，且易于发生耐药。寻找能够早期预测结核病疗效和预后的诊断标识物，是临床迫切需要解决的技术难题，也是结核病研究领域的热点问题。《影响耐多药肺结核患者3月末痰菌阴转因素分析》发现影响MDR-PTB 患者3月末痰菌阴转的因素较多，其中学历偏低、低体重、合并糖尿病、伴有毁损肺等是高危因素。临床工作中警惕上述危险因素有助于早期识别可能出现不良预后的患者，给予提早干预以改善疗效。

3 非结核分枝杆菌相关研究

非结核分枝杆菌（NTM）病的存在和发病率的逐步提高，增加了结核病控制的难度和复杂性。NTM 是指分枝杆菌属中除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌的统称。在历次的全国结核病流行病学调查中，NTM 分离率持续走高，最近一次调查中高达22.9%（2010年），而东南沿海地区可达到30%［13］。依照流行病学发展规律，随着结核病在一个国家或地区控制程度的不断提高，NTM 病在分枝杆菌相关疾病中所占的比例将逐步提高。目前很多发达国家，如美国、法国、荷兰等，由NTM 引起的疾病人数甚至超过了结核病。加强对NTM 细菌学和相关疾病的研究具有现实意义。

3.1 堪萨斯分枝杆菌相关的鉴定及治疗药物和耐药机制的研究堪萨斯分枝杆菌是NTM 感染性疾病中唯一以一线抗结核药物治疗为主的非结核分枝杆菌，临床治疗效果好［14-15］。由于相关的研究不多，人们普遍对堪萨斯分枝杆菌及其相关疾病的诊疗缺乏了解。《堪萨斯分枝杆菌鉴定技术及耐药机制研究进展》对堪萨斯分枝杆菌的鉴定技术、主要治疗方案及多种药物的耐药机制进行综述，有助于了解堪萨斯分枝杆菌病的诊断和治疗进展。现代技术将堪萨斯分枝杆菌分为不同的基因型，因不同基因型具有不同的致病性，且对不同药物呈现不同的敏感性，因此分型可用于指导临床诊断和治疗。了解堪萨斯分枝杆菌对不同药物的耐药机制，有助于建立新型的分子药敏诊断技术，及时发现耐药。

3.2 鸟分枝杆菌复合群新型治疗药物的筛选NTM对常用抗结核药物和大多数抗生素普遍耐药。由于可选择的药物有限，而能被选择的药物也会在治疗过程中发生耐药，且还存在治疗疗程长、治疗副作用多，易复发的特点，NTM 病普遍治愈率低［16-17］。鸟分枝杆菌复合群是由慢生长分枝杆菌中除结核分枝杆菌之外最常见的致病菌，尤以胞内分枝杆菌为多见。《鸟分枝杆菌复合群对氯法齐明、贝达喹啉和德拉马尼的药物敏感性研究》分析了三种新的抗结核药物对鸟分枝杆菌复合群的体外敏感性，发现氯法齐明、贝达喹啉对鸟分枝杆菌复合群有较好的抑菌活性，而德拉马尼对鸟分枝杆菌复合群抑菌活性极差。上述结果对于临床选定治疗药物，制定有效的治疗方案有指导意义。