长春地辛和长春新碱治疗儿童初发急性淋巴细胞白血病的疗效比较

吴雪梅 林世光 杨巧莉 杨雯

福建省福州市儿童医院血液科（福州 350000）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一种血液系统恶性疾病，主要发病群体为学龄前期以及学龄前儿童，与环境、遗传、病毒感染等密切相关，临床以贫血、出血以及发热为主要症状。该病病死率较高，目前随着医学的发展，该病的治疗效果显著提升，儿童的存活率也在大幅度提升，5年以上总生存率达到85%以上［1］。目前临床多采用化疗药物及加强支持治疗方案。长春地辛（Vindesine sulfate，VDS）与长春新碱（Vincristine，Oncovin，VCR）均为从长春花中提取并广泛运用于临床的长春花碱类植物性抗肿瘤药物。长春地辛（长春酰胺）一种抗肿瘤药物，具有细胞周期特异性，可以抑制细胞内微管蛋白的聚合，在肿瘤的治疗中作用突出。长春新碱则是橄榄科植物提取物，从长春花中提取并应用于肿瘤治疗［2］。上述两种药物在治疗的效果和药物不良反应中存在一定差异，因此需要对其进行分析，以制定更科学的疾病治疗方案。本文对长春地辛和长春新碱治疗儿童初发型ALL 疗效进行比较，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年5月至2018年12月收治的90 例初发型ALL 患儿的临床资料，以随机数表法将患者分为对照组（45 例）和研究组（45 例），对照组患者基本资料：男23 例，女22 例，年龄1 ～18 岁，平均（9.11 ± 2.34）岁；免疫细胞分型：B 细胞37 例，T 细胞8 例；疾病危险度分级：标危28 例，中危12 例，高危5 例。研究组患者基本资料：男24 例，女21 例，年龄在1 ～18 岁，平均（9.06±2.42）岁。免疫细胞分型：B 细胞38 例，T 细胞7 例；疾病危险度分级：标危29 例，中危10 例，高危6 例。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）经临床诊断确定为急性淋巴细胞白血病，首次发病；（2）具有完善的检查诊断资料；（3）符合儿童急性淋巴白血病骨髓细胞形态学检测-骨髓免疫学分型-细胞遗传学-基因学分型的诊断要求［3］；（4）未接受其他化疗方案；（5）生命体征较为稳定、能配合完成所需各项检查。经本院医学伦理委员会支持审批通过，患儿家属对研究知情并签署知情同意书。排除标准：（1）本研究药物禁忌证者；（2）复发性急性淋巴细胞白血病；（3）肝肾等重要脏器有严重功能损害；（4）无完整的临床就诊资料；（5）中途肺感染因素中断化疗者。

1.3 方法 对照组患儿在联合化疗基础上给予长春新碱（辅仁药业集团有限公司，国药准字H20068151）在第8、15、22、29 天给药，共4 次，剂量为1.5 mg∕m2，静脉滴注方式给药。研究组患儿在诱导缓解期及延迟强化期接受联合化疗基础上给予患儿长春地辛（山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20053020），在第8、15、22、29 天给药，共4 次，剂量为3 mg∕m2，静脉滴注方式给药。

两组经联合化疗后分别在第15、33 天进行骨穿刺，以确定疗效以及后期治疗方案。在化疗期间均对血常规进行监控，一旦发现血红蛋白低于60 g∕L、血小板低于20 × 109∕L 时则申请进行成分输血。如发现中性粒细胞低于1 × 109∕L 则需进行粒细胞集落刺激因子进行治疗，使其恢复至正常水平。在化疗同时配合预防性保肝、止吐等治疗，如发生呕吐、胃肠不适的问题需及时进行抑酸、止吐等治疗，如发生感染则配合抗生素干预。

1.4 观察指标

1.4.1 短期疗效 以儿童急性白血病国内评价标准作为依据，治疗之后如无白血病浸润体征和症状，生活正常或者接近正常，外周血检查中无白细胞，血小板数量高于100 × 109∕L，血红蛋白高于90 g∕L，中性粒细胞数量高于1 × 109∕L，进行骨髓细胞学检查显示原始、幼稚淋巴细胞均低于5%表示完全缓解；如治疗后骨髓细胞学检查显示原始、幼稚淋巴细胞在5% ～20%表示部分缓解；如临床各症状未改善，骨髓细胞学检查显示原始、幼稚淋巴细胞高于20%表示未缓解。

1.4.2 临床恢复指标 清晨空腹状态下抽取静脉血，使用全自动生化分析仪对外周血常规指标白细胞计数和淋巴细胞绝对数进行对比。

1.4.3 不良反应 不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血、感染、神经系统毒素、恶心呕吐。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0 进行统计学分析，计量资料用（）表示，比较采用t检验；计量资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗期骨髓象对比 研究组与对照组在第15、33 天骨髓象分期对比差异无统计学意义（P＞0.05）。同时对疾病治疗效果进行分析，整体治疗有效率高，两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组患儿临床治疗后血常规对比 治疗前对照组与研究组白细胞计数、淋巴细胞绝对数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组术后白细胞计数、淋巴细胞绝对较治疗前均显著降低，同时研究组白细胞计数、淋巴细胞绝对数显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿临床治疗后血常规对比Tab.2 Comparison on hemogram after treatment of the two groups ±s

表2 两组患儿临床治疗后血常规对比Tab.2 Comparison on hemogram after treatment of the two groups ±s

组别研究组对照组t值P值例数45 45白细胞计数（×109∕L）治疗前48.23±9.82 48.77±9.65 0.374 0.709治疗后10.11±3.26 17.23±3.22 8.765＜0.001淋巴细胞绝对数（×109∕L）治疗前35.76±8.12 34.23±8.65 0.865 0.389治疗后4.85±1.43 6.13±1.55 4.072＜0.001

2.3 两组患儿药物不良反应发生率对比 研究组粒细胞减少、感染、恶心呕吐发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者血小板减少、贫血、神经系统毒素发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿药物不良反应发生率Tab.3 Incidence rates of adverse drug reactions of the two groups 例（%）

3 讨论

儿童急性淋巴细胞白血病是儿童发生率较高的恶性肿瘤，15 岁以下儿童是发病的主要群体，我国每年因该病死亡的儿童占据儿童肿瘤首位，对儿童的生命安全造成较大的威胁。该病的发病原因尚未完全明确，目前认为疾病是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程［4-5］。虽然目前对于该病方法较多，包括造血干细胞移植、药物靶向治疗、免疫治疗等，但是多药物联合治疗仍属于最为基础的治疗，也是首选的治疗方法。对于化疗，一般依据高危因素对危险度进行分组，结合不同的危险度给予不同强度的联合化疗［6］。本研究对两组患儿在常规治疗中分别联合用长春地辛和长春辛碱，抽取ALL 患儿经治疗后的骨髓进行骨髓形态缓解状态的描述，完全缓解M1∕部分缓解M2∕未缓解M3，通过表1 数据显示研究组在联合化疗基础上加用长春地辛，患儿完全缓解；对照组在联合化疗基础上使用加用长春辛碱，患儿完全完全缓解43 例，部分缓解2 例。从药物疗效分析，两种药物在实际使用期间疗效差异不大，均可实现肿瘤细胞的抑制，对于症状的缓解起到非常积极的作用［7］，因此两组在经过治疗之后的第15、33 天骨髓象分期、整体治疗有效率方面对比无明显差异，治疗效果均可达到疾病控制的需求。

本研究结果显示两组患儿治疗后的白细胞计数、淋巴细胞绝对较治疗前均显著降低，同时研究组（长春地辛）白细胞计数、淋巴细胞绝对数显著低于对照组（长春新碱），两组患儿外周血常规均得到缓解，达到预期治疗效果。长春地辛和长春新碱均属于联合化疗治疗药物，长春地辛是长春花碱的一种半合成衍生物，主要成分去乙酰长春花碱酰胺，在给药之后可以作用于细胞周期的M期，使其与肿瘤细胞的微管蛋白结合，影响细胞纺锤体的形成，肿瘤细胞无法完成有丝分裂的过程，对肿瘤细胞的生长进行抑制［8］。同时相关研究还显示长春地辛还具有细胞的修复功能，对端粒酶反转录酶活性进行抑制，对肿瘤细胞的持续增生进行有效抑制；长春新碱自长春花中提取出二聚吲哚类化合物，在白血病、淋巴瘤、软组织肉瘤等肿瘤中的应用非常广泛［9］，在给药之后可以与肿瘤细胞中的微管蛋白结合，对蛋白质的代谢产生影响，并影响细胞膜氨基酸的转运，促使细胞的凋亡，对于肿瘤细胞的生长起到有效的抑制作用，降低肿瘤细胞RNA 多聚酶的活性，控制类脂质的合成，将肿瘤细胞杀灭，起到抑制肿瘤的目的［10］。儿童急性淋巴细胞白血病的治疗包含了几个独立阶段，联合化疗治疗一般持续4 ～6 周，药物包括皮质醇类、长春新碱或者长春地辛、门冬酰胺酶类药物以及蒽环类药物，地塞米松、甲氨蝶呤则可以对中枢神经白血病进行预防和治疗，大部分患儿在诱导治疗完成后症状得到缓解［11-12］。

长春新碱是自夹竹桃内提取的物质，为常用的植物类细胞毒性抗肿瘤药物，自身存在一定的毒副作用，口服吸收差，肌注可引起局部组织炎症、坏死，仅用于静脉注射［10］。该药物对于对神经系统毒性较突出，多在用药3 ～6 周出现，可能出现运动障碍、骨髓抑制和胃肠道反应，亦有局部刺激作用如药液外漏可引起局部组织坏死。而长春地辛作为一种衍生类的药物［13］，主要成分为长春花碱酰胺，作用机制与长春新碱相同，但与长春新碱无完全的交叉耐药，神经毒性为可逆性的末梢神经炎，较长春新碱轻，但骨髓抑制高于长春新碱，最常见的为白细胞降低，因此白细胞计数较长春新碱更低［14］，与表2 数据分析研究组白细胞计数、淋巴细胞绝对数显著低于对照组相一致。

长春新碱作为一种醛基长春花碱类抑制肿瘤药物，与蛋白的结合率达到75%以上，末梢消除相t1∕2γ 长达85 h［15］，可以选择性的在癌组织周围聚集，促使增殖细胞同步化，使抗肿瘤药物增效，因此药物对于神经的毒副作用更高［16］。而长春地辛不与血浆蛋白结合，末梢消除相t1∕2γ 为24.2 h，因此其对于神经的毒副作用较低。从另一方面分析，长春地辛作为长春碱的衍生物，较低剂量的作用强度为长春新碱的3 倍在高剂量时作用强度与长春新碱相等，在剂量方面通过较少的药物即可获得较好的治疗效果，在一定程度上也会对药物的不良反应进行控制，因此对于不良反应的控制也较好，血小板减少、贫血、神经系统毒素发生率更低［17］。但是作为一种抗肿瘤药物，在杀灭肿瘤细胞的同时，不可避免的出现粒细胞减少、感染、恶心呕吐的问题，因此存在粒细胞减少、感染、恶心呕吐发生率，需要做好血常规监控，严密监测患者的骨髓抑制情况，保证用药安全［18］。

此次研究对于长春地辛和长春新碱使用效果进行对比，获得较为完整的数据资料，但是因入组数据量较小，后续需加入更多数据进行对比。综上分析，儿童急性淋巴细胞白血病使用长春地辛和长春新碱均会取得较好的治疗效果，短期疗效方面无显著差异，但是长春新碱在使用之后症状缓解的时间缩短较为明显，治疗中对于外周血常规指标白细胞计数和淋巴细胞绝对数控制效果更高，临床不良反应也较少，同时还可节省治疗费用，在临床更具使用价值。