双歧杆菌四联活菌片辅助治疗乙肝肝硬化的临床疗效及对肝纤维化的影响#

杨瑞征 魏书堂 仝甲钊

（河南大学第一附属医院消化内科，河南 开封 475000）

肝硬化是由肝细胞持续性损伤引起的肝弥漫性病变，乙肝病毒感染是其主要病因，随病情进展，患者可出现上消化道出血、门静脉血栓、肝功能衰竭等一系列并发症，因此及时实施有效治疗，是抑制病情发展，维护生命安全的关键[1]。

抗病毒感染、保肝、抑制肝纤维化是现阶段临床治疗乙肝肝硬化常规思路，甘草酸苷注射液、还原型谷胱甘肽联合方案可抑制乙肝病毒增殖的同时保护肝细胞功能，对患者病情控制具有一定作用，但难以使患者肝功能恢复至理想水平，整体效果欠佳[2]。

近年来临床研究发现，该病患者肠道菌群多紊乱失调，可对肝硬化发生发展发挥促进作用，因此平衡肠道菌群亦具有重要意义[3]。故本研究在以往甘草酸苷注射液、还原型谷胱甘肽常规治疗基础上联用双歧杆菌四联活菌片实施治疗，并分组从肝功能、肠道菌群、肝纤维化等多方面综合分析其应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月～2020 年7 月我院乙肝肝硬化患者155 例，按随机数字表法分研究组（n=78）、常规组（n=77）。研究组男46 例，女32 例；年龄39～67 岁，平均（53.11±6.82）岁；乙肝病程3～10 年，平均（6.07±1.45）年；Child-Pugh 肝功能分级：A 级46 例，B 级32 例；体质量指数（Body mass index，BMI）18.4～25.0 kg·m-2，平均（21.97±1.43）kg·m-2；常规组男49 例，女28 例；年龄40～69 岁，平均（54.24±6.97）岁；乙肝病程2～10 年，平均（5.82±1.50）年；Child-Pugh 肝功能分级：A 级50 例，B 级27 例；BMI 18.8～25.2 kg·m-2，平均（22.16±1.38）kg·m-2；两组性别、年龄、乙肝病程、Child-Pugh 肝功能分级、BMI 等基础资料均衡可比（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审核批准。

纳入标准：均符合乙肝肝硬化临床诊断标准[4]，且存在乙肝病史，经肝功能、腹部超声、CT、肝脏组织病理学检查等诊断为乙肝肝硬化；HBVDNA 检查呈阳性；近1 个月内无相关治疗史，且未使用影响肠道菌群的药物；患者知情同意。排除标准：恶性肿瘤；既往肝脏手术史；存在认知、沟通障碍；自身免疫功能障碍；对本研究所用治疗方案存在使用禁忌证。

1.2 方法

所有患者均予以抗乙肝病毒感染、护肝等对症支持治疗。

1.2.1 常规组

采用甘草酸苷注射液（西安利君制药有限责任公司，批准文号：H20057478，规格：20 mL）、还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司，批准文号：H20050667，规格：0.1g）常规治疗：将40 mL 甘草酸苷注射液加至250 mL 注射用生理盐水中静脉滴注，1 次·d-1；口服还原型谷胱甘肽，0.4g·次-1，3 次·d-1；

1.2.2 研究组

在常规组基础上联合双歧杆菌四联活菌片（杭州远大生物制药有限公司，批准文号：S20060010，规格：0.5g）治疗：餐后30min 温水送服，1.5g·次-1，3 次·d-1。两组均治疗1 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗总有效率

疗效评估标准：根据患者治疗后肝脾肿大、乏力、黄疸等改善情况及谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（Total bilirubin，TBIL）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）各项肝功能指标变化情况实施疗效评估。显效：各项临床症状显著缓解或完全消失，实验室检查结果显示，与治疗前比较，各项肝功能指标降低≥50%；有效：各项临床症状均有所好转，各项肝功能指标水平较治疗前有所降低，但下降幅度＜50%；无效：上述标准均未达标。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 治疗前后肝功能

于晨起空腹状态下采集患者静脉血约4 mL，室温下静置30 min 左右，待其自然凝集后离心分离血清，以全自动生化分析仪（美国贝克曼，Dxc 800 型）以酶联免疫吸附法测定血清AST、TBIL、ALT 水平。

1.3.3 治疗前后血清肝纤维化指标水平

测定肝功能指标水平的同时，以放射免疫法检测透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、血清层粘连蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型胶原（Procollagen typeⅢ，PC-Ⅲ）水平。

1.3.4 治疗前后肠道菌群含量

采集患者新鲜粪便保存于无菌粪便盒中，实施菌群培养后，以荧光定量聚合酶链式反应法检测双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌含量。检验试剂盒均为仪器配套，上述检验操作均由检验专科人员依照相关操作规程、仪器及试剂盒说明书严格执行。

1.3.5 不良反应发生率

根据患者主诉及治疗后心电图、血尿常规复查结果统计比较两组治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0 对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率

研究组总有效率为91.03%，高于常规组75.32%（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较 例（%）

2.2 肝功能

治疗前两组各项肝功能指标比较，无显著差异（P＞0.05），治疗后两组血清AST、TBIL、ALT各项肝功能指标水平降低，且研究组低于常规组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肝功能指标比较（±SD）

表2 两组肝功能指标比较（±SD）

组别 例 AST（U·L-1） TBIL（μmol·L-1） ALT（U·L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组78 111.39±15.61 52.73±5.72a* 67.18±7.95 30.82±4.35a* 135.26±18.13 45.68±4.91a*常规组77 114.05±16.17 63.81±8.28a 68.44±8.13 39.87±5.09a 138.22±17.94 60.28±3.27a注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后常规组相比，*P＜0.05。

2.3 肝纤维化

治疗前两组血清肝纤维化指标比较，无显著差异（P＞0.05），治疗后两组血清LN、HA、PC-Ⅲ降低，且研究组低于常规组（P＜0.05），见表3。

表3 两组肝纤维化指标水平比较（±SD）

表3 两组肝纤维化指标水平比较（±SD）

组别 例 LN（mg·mL-1） HA（mg·mL-1） PC-Ⅲ（mg·mL-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组78 124.69±17.61 64.99±6.87a* 154.38±12.26 92.96±7.14a* 237.65±23.96 109.24±10.08a*常规组77 128.94±18.34 81.45±7.71a 156.73±12.78 118.46±8.17a 243.82±24.19 143.69±12.42a注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后常规组相比，*P＜0.05。

2.4 肠道菌群

治疗前两组各肠道菌群含量比较，无显著差异（P＞0.05），治疗后研究组双歧杆菌、乳酸杆菌含量升高，肠杆菌含量降低，且均优于常规组（P＜0.05），见表4。

表4 两组肠道菌群比较（±SD）

表4 两组肠道菌群比较（±SD）

组别 例 双歧杆菌（%） 乳酸杆菌（%） 肠杆菌（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组78 17.21±2.95 24.65±3.47a* 18.04±3.04 25.73±3.66a* 18.45±2.62 11.62±2.18a*常规组77 16.82±3.07 17.22±3.15 18.69±2.91 19.17±3.05 17.94±2.71 17.34±2.75

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后常规组相比，*P＜0.05。

2.5 不良反应发生率

统计结果显示，研究组出现头晕2 例，恶心2 例，皮疹1 例，不良反应发生率为6.41%（5/78），常规组出现头晕1 例，皮疹1 例，不良反应发生率为2.60%（2/77），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.572，P=0.450）。

3 讨论

乙肝肝硬化属乙肝病毒感染晚期阶段，持续性病毒感染刺激可导致机体形成免疫应答，进而损伤肝细胞，引起肝脏结构异常，形成肝硬化[5-6]。

在抗病毒感染、护肝基础上联合应用甘草酸苷注射液、还原型谷胱甘肽是现阶段临床治疗乙肝肝硬化常用方案，其中甘草酸苷注射液具有抑制肝细胞损伤、抗炎、免疫调节等多重作用；还原型谷胱甘肽可对机体营养物质及胆酸代谢发挥刺激作用，促进脂溶性维生素、脂肪吸收，同时可有效抑制自由基，恢复肝功能，对肝细胞发挥保护作用，但经治疗后，仍有部分患者无法达到预期效果[7]。病理学研究发现，乙肝肝硬化患者肝功能异常、门脉高压等均可使消化道黏膜出现水肿，进而破坏肠道菌群平衡状态，使肠黏膜屏障功能降低，肠内有害菌群大量释放内毒素入血，可加重肝细胞受损，进而形成恶性循环[8-9]。基于上述分析，本研究在以往方案基础上联用微生态制剂双歧杆菌四联活菌片对乙肝肝硬化患者实施治疗，其是由肠道益生菌组成的复方制剂，可对肠道有害菌群繁殖发挥抑制作用，促进菌群平衡状态恢复，同时具有改善机体免疫功能作用，可减少内毒素生成，促进肠黏膜屏障功能恢复。本研究结果显示，研究组联合应用双歧杆菌四联活菌片的治疗方案可显著提高临床疗效，对患者肝功能提高具有促进作用，且不增加治疗风险。乙肝病毒持续感染可引起肠道菌群失调、肝纤维化均是导致乙肝肝硬化持续性发展的重要因素[10]。故本研究进一步围绕肠道菌群、肝纤维化状态分析，以综合评估研究组方案治疗效果及相关机制，结果显示，治疗后研究组血清LN、HA、PC-Ⅲ水平及双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌含量均优于常规组。由此分析，联合应用双歧杆菌四联活菌片治疗可通过补充肠道益生菌调节肠道微生态平衡，控制内毒素形成，修复肠黏膜屏障功能，减少细菌易位，进而抑制肝脏细胞受损，抑制肝纤维化发展。

综上可知，在甘草酸苷注射液、还原型谷胱甘肽常规治疗基础上联用双歧杆菌四联活菌片治疗可通过调节肠道菌群、抑制肝细胞损伤减轻肝纤维化，促进乙肝肝硬化患者肝功能提升，临床疗效显著，且安全性良好，临床应用价值较高。