基于系统评价的复方斑蝥胶囊治疗结直肠癌的疗效及经济性评价

郑航 向子玲 骆竹媚

（1. 重庆医科大学药学院，重庆 400016；2. 成都市第三人民医院肿瘤一科, 四川 成都 610014）

我国结直肠癌的发病率每年增长大约 4.2%，远高于世界平均水平[1]。结直肠癌患者的病死率已达 53%左右，严重威胁着人类的健康和生命安全[2]。化疗是晚期结肠癌患者主要治疗手段，但其毒副反应较为明显，且会降低患者免疫功能[3-4]。近年来中医药辅助化疗用于结直肠癌患者疗效良好，且可降低毒副反应及增强机体免疫功能[5-6]。复方斑蝥胶囊是利用现代技术研制的抗肿瘤纯中药制剂，由斑蝥、人参、黄芪、三棱等组成[7]。复方斑蝥胶囊在临床上常作为广谱抗肿瘤制剂，既有显著的免疫调节作用，又有协同抗肿瘤的双重治疗作用。

尽管临床中常使用复方斑蝥胶囊治疗结直肠癌，同时也有研究对其疗效进行了报道[8-10]，但目前尚无基于循证医学和药物经济学方法对复方斑蝥胶囊治疗结直肠癌的相关研究。本文将探究在化疗基础上服用复方斑蝥胶囊治疗结直肠癌的临床疗效以及经济学评价，比较两组治疗方案成本效果，为临床治疗方案选择提供参考。

1 方法

1.1 文献检索

计算机检索Pubmed、Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（WanFang），检索时间为2020 年1 月至2021 年4 月，采用主题词和关键词进行检索，英文检索词为”Fufangbanmao capsule”, ”colorectal cancer”；中文检索词为“斑蝥胶囊”，“结直肠癌”。

1.2 纳入标准

文献纳入标准：（1）临床随机对照试验的相关文献；（2）纳入的研究对象均为病理学或组织学诊断明确的结直肠癌患者；（3）试验组为斑蝥胶囊联合其他治疗方案，对照组为单纯其他治疗方案；（4）研究指标包括客观缓解率；（5）中英文全文文献。

1.3 结局指标

以总有效率（Overall response rate，ORR） 为疗效指标：总有效率（Overall response rate，ORR）=完全缓解率（Complete response rate，CR）+部分缓解率（Partial response rate，PR）。

1.4 文献质量评价

本研究文章质量评估是参考 Cochrane 协作网中偏倚风险评价标准，并以研究偏倚分析图进行表示。评价包括以下七个方面：1）随机序列的发生；2）分配隐藏；3）对受试者、研究人员盲法的实施；4）对结局指标评价者盲法的实施；5）不完全结局资料；6）选择性结局报告；7）其他。针对上述七个方面的结果做出“是”（低偏倚风险）、“否”（高偏倚风险）或“不清楚”（偏倚风险不清楚）的判断。

1.5 有效性评价方法

采用Revman 5.3 软件进行 Meta 分析，分析结果以森林图呈现。计数资料采用OR（odds ratio）值及其 95%CI（confidence interval）为效应分析统计量进行描述。计量资料采用MD（Mean difference）值及其95%CI（confidence interval）为效应分析统计量进行描述。

考虑到各研究间的异质性，当异质性检验中I2＜25%时，说明异质性较低，可采用固定效应模型进行分析；当25%＜I2＜50%时，说明异质性中度，需采用随机效应模型进行分析；当I2>50%时，则认为异质性较大，需采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图对各研究的发表偏倚进行分析，采用Begg 法对漏斗图进行检验，定量检查其是否存在发表偏倚，Begg 法中P>0.05，说明漏斗图不存在发表偏倚，反之则存在发表偏倚。

1.6 药物经济性评价方法

采用药物经济学评价方法对复方斑蝥胶囊治疗结直肠癌的经济性进行评价。由于本文属于文献研究，未检索到药物相关成本，故只选择药品的价格作为成本，价格来自https: //db. yaozh.com/yaopinzhongbiao（药智数据网）。通过文献检索收集效果数据，进行复方斑蝥胶囊随机对照临床试验的药物经济学评价。

采用总有效率作为治疗效果指标，对于治疗效果差异无统计学意义的，采用最小成本分析法（Cost-minimum analysis，CMA），对于疗效比较有统计学意义的，采用成本-效果分析（Costeffectiveness analysis，CEA）和增量成本效果分析。采用单因素敏感性分析对模型参数以±20%为变动，分析每个参数对结果的影响。

2 结果

2.1 文献检索结果与质量评价

根据制定的检索策略在各数据库进行检索，共检索出中文文献2304 篇， 英文文献5 篇；根据题目和摘要进行初筛后，纳入中文文献235 篇，英文文献0 篇。阅读全文，剔除不符合纳入排除标准的文献，最终纳入9 篇。

本研究纳入的9 篇研究共包括860 例患者，其中治疗组437 例，对照组423 例。纳入文献中，9 篇研究对比的治疗方案均为复方斑蝥胶囊联合化疗vs.化疗。其中，3 篇未说明KPS 评分，4 篇未说明TNM 分期。

根据Cohrane 评价手册中的风险评估工具对纳入研究质量进行评价，见图1。9 项纳入研究均在国内进行，4 项研究说明使用随机方法，评为“低风险”；5 项研究提及随机字样，未说明具体随机方法，评为“不清楚”。9 项研究无法判断是否使用分配隐藏，评为“不清楚”。9 项研究均未提及存在脱落受试者、不完整结果数据评为“低风险”。9项研究无法判断其他偏倚来源，评为“不清楚”。

2.2 Meta 分析

9 项研究比较了复方斑蝥胶囊联合化疗组与化疗组的总有效率，共860 例患者，其中复方斑蝥胶囊联合化疗组437 例，常规治疗组423 例。纳入研究的异质性检验结果显示I2=0%，说明各研究之间不存在异质性，因此选用固定效应模型。合并后的OR为2.05，95%CI 为（1.54, 2.72），P ＜0.01，说明复方斑蝥胶囊联合化疗组能改善总有效率，差异存在统计学意义，见图1。

图1 纳入研究总有效率的Meta 分析

对纳入研究的总有效率做漏斗图分析如图2，结果显示，散点主要分布于95%可信区间中部，Begg 检验中P=0.048＜0.05，说明可能存在发表偏倚。

图2 总有效率漏斗图分析

2.3 药物经济学分析

2.3.1 成本计量

本研究选取的药品价格为贵州益佰制药股份有限公司生产的复方斑蝥胶囊（商品名：康赛迪）在全国各省份（江苏省、上海市、四川省、山西省、江西省、内蒙古、黑龙江）的平均中标价，根据药智数据，每粒0.25g 平均价格为2.2 元。

复方斑蝥胶囊的用法用量为：每日2 次，每次3 粒。假设每粒价格为2.2 元，用药时长为12周，日均用药成本为2.2*6=13.2 元，每周用药成本为13.2*7=92.4 元，12 周药物成本为1108.8 元。

2.3.2 成本-效果分析

通过与常规治疗组的增量成本-效果分析发现，复方斑蝥胶囊每增加1 个疗效，需多花费67.2元；《中国统计年鉴（2020 年）》中2019 年人均GDP 为70773 元。因此，与常规治疗组相比，复方斑蝥胶囊增加的成本完全值的，具有成本-效果优势。

2.3.3 单因素敏感性分析

敏感性分析结果显示，当药品价格降低或增加20%时，复方斑蝥胶囊治疗非小细胞肺癌的药物经济学分析结果不变。敏感性分析结果与成本-效果分析结果一致；假设用药时长上下浮动20%，治疗效果不变，发现敏感性分析结果与成本-效果分析结果一致；假设用药成本不变，治疗效果上下浮动20%，发现敏感性分析结果与成本-效果分析一致，表明本研究的药物经济学分析结果稳定可靠。

3 讨论

复方斑蝥胶囊在临床上常用于结直肠癌的治疗，但是一直缺乏循证医学证据和经济学评价报道。本研究基于系统评价，以总有效率为疗效指标，对复方斑蝥胶囊治疗结直肠癌的有效性进行了分析。结果显示与常规化疗相比，复方斑蝥胶囊加常规化疗治疗结直肠癌的总有效率更高。

由于治疗组与对照组的总有效率存在统计学差异，因此本研究选用成本-效果分析法分析两种治疗方式的经济性。纳入研究中药品不良反应/事件有些较轻或未经处理，自行缓解，且有些治疗不良反应的成本无法在已发表文献中获得，因此本研究中成本只考虑药品使用成本。 根据世界卫生组织（WHO）关于药物经济学评价的推荐意见：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得，人均GDP ＜ICER＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受，ICER>3 倍人均GDP 时，增加的成本不值得。通过与常规化疗组的增量成本-效果分析发现，复方斑蝥胶囊每增加1 个疗效，需多花费67.2 元；《中国统计年鉴（2020 年）》中2019 年人均GDP 为70773 元。因此，与常规化疗相比，加用复方斑蝥胶囊所带来的增加成本完全值得，更具有成本-效果优势。敏感性分析结果与成本-效果分析一致，表明本研究的药物经济学分析结果稳定可靠。

本研究纳入的文献较少，样本量较少；在结果指标选择上，仅仅选用了总有效率作为评价指标，并且没有考虑安全性指标，在成本指标上，研究未考虑间接成本和隐性成本等，可能导致本研究的局限性。