基于SEER 数据库探讨原发灶减瘤术对老年转移性肾透明细胞癌患者预后的影响

周园，郑建坤，郭立仪，陈志勇，徐媛媛*

（1.惠州市第六人民医院肿瘤血液科，广东 惠州 516211；2.惠州市第六人民医院泌尿外科，广东 惠州 516211）

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤［1］，1990 年至2017 年间，发达国家的肾癌发病率已从历史峰值开始下降，而发展中国家的发病率仍在上升［2-3］。肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是临床最常见的肾癌亚型，占比约为70%～90%［4］。RCC 临床表现隐匿，有20%～30% 的患者首诊时已出现转移，且最常转移至肺、骨、肝、脑［5］，早期、局部肾癌患者治愈率高，5 年生存率大于90%，而出现远处转移后的RCC患者预后较差，5 年生存率下降到12%，中位生存期仅为13 个月［4］。在不能切除转移性肾细胞癌（metastatic RCC，mRCC）患者所有肿瘤的情况下，仅切除肾脏原发灶被称为减瘤性肾切除术（cytoreductive nephrectomy，CN），也可称为姑息性肾切除术。Heng［6］等对1 658 例mRCC 患者进行回顾性分析，发现行CN（982 例）能显著延长患者的中位生存时间（20.6 个月vs 9.5 个月）。但是对于年龄＞60 岁的转移性肾透明细胞癌（mccRCC）患者，是否需要行CN 尚存在争议，目前尚缺乏大样本的回顾性研究。美国国立癌症研究所开发的SEER 数据库（the surveillance，epidemiology and end results database），自1973 年以来详细记录了大约30% 的美国人口的癌症诊断、治疗和生存数据，具有样本量大、覆盖范围广及数据准确的特点［7］。本研究拟利用美国SEER 数据库分析研究CN 对老年mccRCC 患者生存预后的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

SEER 数据库自2010 年开始发布肿瘤患者器官转移数据（包括骨、脑、肝、肺）。通过SEER Stat软件（version 8.3.7）获取2010-2015 年间初诊时有明确器官转移的老年mccRCC 患者信息。入组标准：（1）经病理证实为透明细胞癌（2）初诊时已发生远处转移；（3）肾癌为唯一原发癌；（4）随访数据完整（5）年龄≥60 岁。排除标准：（1）肾癌原发病灶手术信息不详；（2）肾癌原发灶T、N 分期缺失；（3）骨、肝、脑、肺转移情况不详。经筛选，最终入组1614 例老年mccRCC 患者。

1.2 方法

采用回顾性队列研究的方法，根据患者是否行原发灶减瘤术，将患者分为减瘤组、非减瘤组；观察的终点指标为总生存时间（overall survival，OS）。

1.3 统计学处理

利用X-tile 软件进行年龄影响患者预后的截断值分析。应用SPSS25.0 软件对数据资料进行处理；临床频数资料的统计分析使用卡方检验，对所有变量进行COX 单因素回归分析，将P＜0.05 的变量纳入COX 多因素回归分析，使用Kaplan-Meier 生存分析（Log-rank 检验）绘制生存曲线并对影响患者预后的独立因素进行亚组分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 获取年龄的最佳截断值

X-tile 是耶鲁大学开发的单一功能小软件，可以确定连续变量的截断值，方便绘制生存曲线。使用X-tile 软件计算患者年龄的最佳截断值为79 岁。K-M 曲线（图1）显示年龄＞79 岁者的总生存情况较差（χ2=27.3052，P＜0.0001）。

图1 X-tile 对年龄影响患者预后的截断值分析

2.2 老年转移性肾透明细胞癌患者一般临床特征

共1614 例患者被纳入研究，其中，896 例（减瘤组，55.51%）接受了原发灶减瘤术，其余718 例（非减瘤组，44.49%）未接受手术治疗。减瘤组和非减瘤组在年龄、T 分期、N 分期、放疗和骨转移、脑转移、肝转移情况上的差异均具有统计学意义（P＜0.05）。临床特征见表1。

表1 老年晚期肾透明细胞癌患者的基线特征

2.3 单因素和多因素COX 生存分析

单因素COX 回归分析显示，年龄、T 分期（T4）、N 分期、手术、放疗、肝转移、肺转移、脑转移、骨转移是患者预后的影响因素（P＜0.05），将COX 单因素生存分析中P值＜0.05 的因素纳入多因素生存分析，结果显示，年龄、T 分期（T4）、N 分期、手术、肝转移、肺转移、脑转移是影响患者生存的独立预后因素（P＜0.05），而种族、性别、放疗、化疗不是影响患者生存的独立预后因素（P＞0.05）。见表2。

表2 老年转移性肾透明细胞癌预后的单因素和多因素COX 分析

2.4 减瘤术对于老年mccRCC 患者预后的影响

患者的总体中位OS 为14 个月（95%CI：12.651～15.349），减瘤组中位OS 为26 个月（95%CI：23.265～28.735），非减瘤组中位OS 为7 个月（95%CI：6.014～7.986）；Kaplan-Meier 分析结果显示，减瘤组OS 明显优于非减瘤组（χ2=325.00，P＜0.001），见图2。

图2 老年转移性肾透明细胞癌患者减瘤组与非减瘤组生存曲线

2.5 亚组分析

对影响预后的独立因素进行亚组分析。60～79岁组及≥80 岁组中，接受CN 患者OS 均优于未接受手术的患者（χ2=293.303、14.522，P均＜0.001）。N0 组及N1 组中，减瘤组OS 优于非减瘤组（χ2=244.898、53.348，P均＜0.001）。减瘤组对T1～T4期患者的OS 均有延长作用，（χ2=93.616、82.991，122.877，16.235，均P＜0.001）。在器官转移（脑、肝、肺、骨）各亚组中，减瘤组OS 均优于非减瘤组（均P＜0.001）；再次证实了CN 可以显著改善中位OS，延长生存时间。

3 讨论

RCC 因其发病隐匿，在初诊时约有20%～30%患者已经出现转移［5］，早期肾脏肿瘤，通过肾根治性切除或保留肾单位的手术治疗，能获得良好的预后。但对于已发生远处转移的RCC 患者，是否行CN 存在着巨大争议。1978 年Dekernion 等［8］证实仅行CN 并不能提高mRCC 患者的总体生存率，此后CN 通常作为一种姑息性治疗手段，用来缓解持续疼痛、反复血尿、难以控制的高血压、副瘤综合征等原发肿瘤相关症状［9］。进入靶向治疗时代后，美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科协会（EAU）等［10］肾癌诊疗指南中对于低危晚期肾癌病人，推荐使用酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂（ICI）或者双ICI 联合治疗方案作为晚期肾癌的标准治疗方案。靶向治疗可显著延长转移性肾癌患者的总生存期，CN 能否在靶向治疗时代中继续为患者带来获益，目前尚无定论。Laru［11］等在2021 年将芬兰癌症登记中心录入的732 例mRCC患者进行回顾性分析研究，其中有389 例（53.1%）施行了CN，研究发现减瘤组的中位OS 为16.6 个月（95%CI：14.2～19.1），与之相对应的，非减瘤组中位OS 为5.9 个月（95%CI：4.6～7.2），P＜0.001.2018 年AUA 年会上，MSKCC 癌症中心报道了在靶向治疗时代接受CN 的222 例患者中位OS 达到了40.9 个月［12］。Tatsumi［13］等使用美国国家肿瘤数据库（NCDB）的一项大规模的回顾性研究也证实了CN能让接受靶向治疗患者生存获益，该研究纳入了15 390例接受靶向治疗的mRCC 患者的资料，发现接受CN 和不接受CN 患者的mOS 分别为17.7 个月和7.7 个月。目前研究认为，转移性肾癌减瘤手术能逆转辅助性T 细胞的功能状态，恢复免疫系统抗肿瘤的监视作用［14］。因此，对低危患者或者对因肾脏原发肿瘤导致出现难以控制的血尿、腰痛、副瘤综合征等症状的患者实施CN，可为下一步系统性靶向或免疫治疗做准备［15］，但对于高危mRCC 患者并不建议立刻进行CN，这主要是由于此时患者肿瘤负荷较高，从CN 中获益较少，可以考虑先采取靶向治疗，待肿瘤负荷下降后再考虑CN，并在术后继续靶向药物治疗［16］。减瘤手术在转移性肾癌的治疗中具有重要的地位［17-18］。

目前针对老年mccRCC 患者，尚缺乏前瞻性随机对照研究用以明确CN 在该类人群中的价值，此时回顾性研究的结果就具有重要的参考意义。本研究通过SEER 数据库首次回顾性分析了CN 对老年mccRCC 患者预后的影响，并通过各亚组分析验证了CN 是延长老年转移性肾透明细胞癌患者生存时间的独立因素。由于靶向及免疫药物相对价格较高，有一部分患者无法承担，与之对应的，CN 由于价格低廉，疗效确切，可延长患者生存时间，缓解临床症状［9］，提高全身治疗耐受性，不失为一种实用的治疗方法。在临床实践中。也可经过MDT 讨论后，根据患者的肿瘤负荷及体力状况，将CN 与靶向及免疫联合序贯治疗，从而进一步提高患者的生存时间。

作为一项基于数据库的回顾性研究，本研究存在一定的局限性：（1）SEER 数据库本身存在缺陷，缺乏具体临床信息，且目前尚未统计靶向治疗等相应数据，如本研究涉及化疗以及放疗，并未给出具体详细的放化疗方案，也未能分析靶向治疗时代如索拉非尼等药物对生存预后的影响，SEER 数据库也缺少患者营养状态、体力评分及共病情况的记录，该类影响手术抉择，且对生存时间有一定影响的相关信息缺失，在一定程度上对生存结局造成干扰。（2）该数据库中收录的患者主要为白种人及黑种人，亚裔人数有限，仅归类在其他族群中，和我国患者在种族上存在一定人种差异，其结果是否适用于我国的老年转移性肾癌患者，尚不明确，有待于进一步的研究证实。但本研究中通过统计分析发现种族并不是决定患者预后的影响因素，因此本研究可在临床实践中作为一种参考，是否对老年转移性肾透明细胞癌患者进行肾减瘤术，尚需结合患者具体情况进行实际考量。