基于孕早期母体相关指标的孕中期妊娠期糖尿病发病风险预测模型构建与验证

王崇丹，李彩丽，魏海玲，朱丽，戚慧鹓，张文静，叶华

天津市滨海新区塘沽妇产医院妇产科，天津 300450

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期出现的不同程度的糖代谢异常，是妊娠期常见的并发症之一。2019 年国际糖尿病联盟公布的数据显示，孕期高血糖患病率为15.8%［1］。亚裔是GDM 高危人群，我国GDM 患病率高达17.5%［2］。GDM 不仅造成妊娠期高血压疾病、巨大儿等近期母儿并发症，还可造成2型糖尿病（T2DM）、肥胖、高血压等母儿远期并发症［3］。目前临床诊断GDM 依据的是孕24～28 周75 g 糖耐量试验（OGTT）结果，但此时距预产期不到4个月，干预时间较短，收效有限。因此，若能在孕早期预测GDM 并及时进行干预，对降低GDM 发生风险具有重要意义。本研究根据孕妇在孕早期建档立卡时常用的临床和实验室指标来构建孕中期GDM发病风险预测模型，并对该模型进行验证，探讨对GDM高危患者提早干预的可能性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：自然受孕单胎，孕7～13+6周在天津市滨海新区塘沽妇产医院建档立卡；年龄18～＜50 岁；建档立卡时的空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L；分娩孕周≥28 周；定期产检且有分娩记录。排除标准：孕前患有糖尿病、甲状腺疾病、高血压、贫血、肝肾疾病、风湿免疫性疾病等慢性疾病。按照上述标准，选取2019年1月—2020年12月在天津市滨海新区塘沽妇产医院分娩产妇1095例，年龄（31.57±3.88）岁，孕周（11.61±1.48）周。本研究经天津市滨海新区塘沽妇产医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 孕早期母体常见临床和实验室指标收集 通过病历收集孕妇年龄、孕次、产次、身高、孕前体质量、孕早期血压、FPG、糖化血红蛋白（HbA1c）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）、75 g OGTT 血糖值、分娩孕周和既往病史。计算孕前体质量指数（BMI），18.5～＜24 kg/m2为正常，24～＜28 kg/m2为超重，≥28 kg/m2为肥胖。

1.3 GDM 诊断标准 于孕24～28 周进行75 g OGTT，采用一步法测量FPG、服糖后1 h血糖和服糖后2 h 血糖。GDM 诊断标准：75 g OGTT 空腹血糖≥5.1 mmol/L，或服糖后1 h 血糖≥10.0 mmol/L，或服糖后2 h 血糖≥8.5 mmol/L，任何一项达到或超过上述标准即可确诊［4］。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。对所有连续性变量采用单样本Kolmogorov-Smirnov 检验进行正态性分布检验，符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。将发生GDM 孕妇的孕早期危险因素进行单因素分析，将单因素分析中具有统计学意义的变量进行多因素Logistic 回归分析，赋值标准：GDM 否=0、是=1，年龄＜35 岁=0、≥35 岁=1，孕次＜2 次=0、≥2 次=1，产次0 次=0、≥1 次=1，孕早期BMI＜24 kg/m2=0、≥24 kg/m2=1，孕早期平均动脉压＜81.38 mmHg=0、≥81.38 mmHg=1，孕早期FPG＜5.1 mmol/L=0、≥5.1 mmol/L=1，孕早期HbA1c＜5.5%=0、≥5.5%=1，孕早期RBC＜4.16×1012/L=0、≥4.16×1012/L=1。以Logistic回归分析筛选出的独立危险因素建立GDM 发病风险预测模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），分析该模型对GDM 的预测效能，以Hosmer-lemeshow 拟合优度检验评价预测模型的拟合能力。

2 结果

2.1 GDM 与NGT 孕妇的相关指标比较 1095 例孕妇中，孕中期发生GDM 262 例（GDM 组），糖耐量 正 常（NGT）833 例（NGT 组）。GDM 组 年 龄（32.10 ± 3.96）岁，孕次≥2 次82 例，产次≥1 次118例，初检孕周（11.67 ± 1.49）周，孕前BMI（24.07 ±3.84）kg/m2，孕早期平均动脉压（83.72 ± 9.01）mmHg；NGT 组年龄（31.04 ± 3.80）岁，孕次≥2 次217 例，产次≥1 次297 例，初检孕周（11.59 ± 1.48）周，孕前BMI（22.21 ± 3.17）kg/m2，孕早期平均动脉压（80.65 ± 8.27）mmHg。GDM 组年龄、孕次、产次、孕前BMI、孕早期平均动脉压均高于NGT 组（P均＜0.01）。两组孕前实验室指标比较见表1，GDM 组孕早期FPG、HbA1c、RBC 均高于NGT 组（P＜0.05 或＜0.01）。

表1 两组孕前实验室指标比较（±s）

表1 两组孕前实验室指标比较（±s）

注：与NGT组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别GDM组NGT组n 262833 FPG（mmol/L）5.14±0.44**5.02±0.44 HbA1c（%）5.12±0.32**5.03±0.28 RBC（×1012/L）4.20±0.29*4.14±0.33 Hb（g/L）129.40±9.25128.27±9.80

2.2 影响孕中期GDM 发病的因素 将上述有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，年龄≥35 岁、孕次≥2 次、产次≥1 次、孕前BMI≥24 kg/m2、孕早期平均动脉压≥81.38 mmHg、孕早期FPG≥5.1 mmol/L、孕早期HbA1c≥5.5%、孕早期RBC≥4.16×1012/L 是孕中期GDM 发病的危险因素（P＜0.05或＜0.01）。见表2。

表2 孕中期GDM发病影响因素的多因素Logistic回归分析结果

2.3 孕早期常见指标对孕中期GDM 发病风险的预测效能 ROC曲线分析结果见表3。

表3 孕早期常见指标对孕中期GDM发病风险的预测效能

2.4 孕中期GDM 预测模型的建立及验证 根据变量回归系数建立回归方程模型，log［P（1-P）］=-1.115+0.485×年龄≥35岁+0.340×孕次≥2次+0.666 × 产次≥1 次+ 1.224 × 孕前BMI≥24 kg/m2+0.519×孕早期平均动脉压≥81.38 mmHg+0.689×孕早期FPG≥5.1 mmol/L + 1.466 × 孕早期HbA1c≥5.5% + 0.354 × 孕 早 期RBC≥4.16 × 1012/L。经Logistic 变换后，获得孕中期GDM 发病风险的预测模型，PGDM=1/｛1+exP［-（-1.115+0.485×年龄≥35岁+ 0.340 × 孕 次≥2 次+ 0.666 × 产 次≥1 次+1.224× 孕前BMI≥24 kg/m2+ 0.519 × 孕早期平均动脉压≥81.38 mmHg + 0.689 × 孕早期FPG≥5.1 mmol/L+1.466×孕早期HbA1c≥5.5%+0.354×孕早期RBC≥4.16 × 1012/L）］｝。Hosmer-lemeshow 拟合优度检验P=0.870。使用该模型预测孕中期GDM 发生风险的AUC 为0.747（95%CI为0.714～0.781，P＜0.001），敏 感 度 为73.3%，特 异 度 为62.7%。

3 讨论

GDM 除增加孕期患妊娠期高血压疾病、早产、巨大儿和低血糖等并发症风险外，还增加未来患T2DM、肥胖、高血压及其他代谢性疾病和心血管疾病的风险［5］。由于孕早期GDM 没有明显的临床症状和体征，多数患者在妊娠24～28 周时进行75 h OGTT才能确诊，这给控制GDM发生带来较大影响，因此在孕早期预测GDM成为研究的热点之一。

年龄对于GDM 是一个已知的危险因素。随着年龄的增长，胰岛素受体数量变化、胰岛素受体信号传导通路改变及环境变化等导致胰岛素抵抗，同时胰岛β细胞再生能力下降，分泌的胰岛素减少，调节胰岛素分泌的反馈功能受损，加剧了GDM 发生的可能性［6］。加拿大妇产科学会《妊娠合并糖尿病临床指南（2016）》已将孕妇高龄纳入GDM 高危因素［7］。姜艳等［8］对711例单胎妊娠妇女进行回顾性分析，发现高龄（年龄≥35 岁）孕妇患GDM 的风险是年轻（年龄＜35 岁）孕妇的2.119 倍。本研究结果显示，年龄是GDM 发病的独立危险因素；年龄≥35 岁预测孕中期GDM 的敏感度为50.4%，特异度为64.9%，ROC曲线的AUC 为0.575，具有一定预测价值，但预测效能较低。

多产次是公认的GDM 危险因素，既往的孕产经历在孕妇体内引起的生理变化和妊娠并发症引起的病理变化并未完全逆转，如胰岛素抵抗或胰岛β 细胞功能不足等，孕妇再次妊娠时胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能不足可能进一步加重，最终引发GDM［9］。EGELAND 等［10］报道，在控制了孕妇年龄的影响后，产次2 次、3 次、≥4 次者分别与1 次者相比较，GDM发生风险呈进行性升高。本研究结果显示，孕次和产次是GDM 的独立危险因素；孕次≥2 次预测孕中期GDM 的敏感度为61.5%，特异度为49.7%，ROC曲线的AUC 为0.554；产次≥1次预测孕中期GDM 的敏感度为48.5%，特异度为66.9%，ROC 曲线的AUC 为0.579。二者具有一定的预测价值，但预测效能也较低。

孕前肥胖是GDM 最强预测因子，孕前超重/肥胖女性存在相对较重的胰岛素抵抗，呈慢性炎症状态，妊娠期过度的代谢应激反应引起孕期更重的胰岛素抵抗或胰岛β 细胞代偿不足，导致GDM 发生［11］。有学者［12］报道，孕前超重孕妇发生GDM 的风险是糖代谢正常孕妇的2.44倍，肥胖孕妇发生GDM的风险是糖代谢正常组的4.98 倍。本研究结果显示，孕前BMI≥24.01 kg/m2预测孕中期GDM 发病的敏感度为59.2%，特异度为80.9%，ROC 曲线的AUC 为0.732，预测价值最大，预测效能为中度。因此对于孕前超重或肥胖的孕妇应尽早进行GDM 预测或筛查，及时采取合理的干预措施，以降低GDM的发生。

研究显示，妊娠20周前的血压与妊娠后期GDM发生率呈正相关，尤其是2 型高血压，发生GDM 的风险显著升高［13］。HEDDERSON 等［14］研究认为，孕前或孕早期高血压是患GDM 的独立危险因素，推测其机制可能是母体本身存在的炎症免疫过度激活，对氧化应激和炎症反应过度敏感造成，其不但易导致血压升高，因GDM 也存在类似的炎症反应，因此易引发GDM。本研究结果显示，孕早期平均动脉压≥82.17 mmHg 预测孕中期GDM 发病的敏感度为57.3%，特 异 度 为61.8%，ROC 曲 线 的AUC 为0.594，具有一定预测价值，可以做为孕早期预测GDM的指标，但效能为低度。

根据国际妊娠合并糖尿病研究组2010 年公布的GDM 诊断标准，孕早期FPG≥5.10 mmo/L 可诊断为GDM。但有学者认为，孕早期FPG 随着孕周增加呈下降趋势，因此应在孕24～28 周进行FPG 检测或75 g OGTT 以确诊是否患有GDM；还有一些孕妇尽管孕早期FPG＜5.10 mmol/L，但随着妊娠周数的增加，胎盘抵抗胰岛功能逐渐增强，孕中晚期会出现血糖异常升高，故孕早期FPG≥5.10 mmol/L 即诊断GDM 有待商榷。本研究结果显示，孕早期FPG≥5.12 mmol/L 预测孕中期GDM 的敏感度为62.6%，特异度为61.7%，ROC 曲线的AUC 为0.638，具有一定预测价值，但效能为低度，不宜单独做为孕早期诊断GDM的依据。

HbA1c是一种连续、缓慢且不可逆的非酶促反应，具有极高的稳定性，因其能够抑制糖代谢，降低胰岛素敏感性和诱导胰岛素抵抗，目前正在逐渐推广和应用于诊断GDM。胡璟等［15］研究认为，HbA1c是GDM 发病的独立危险因素，可以做为孕早期预测GDM 的一个生物学标记物。本研究显示，孕早期HbA1c≥5.15%预测孕中期GDM 的敏感度为51.1%，特异度为63.0%，ROC 曲线的AUC 为0.591，具有一定预测价值，但预测的效能仅为低度。

研究显示，RBC 是GDM 发病的独立危险因素，其增加GDM 发病风险的机制可能与血液黏稠度、红细胞免疫黏附功能增加等因素有关［16］。本研究结果显示，孕早期RBC≥4.10×1012/L 预测孕中期GDM 的敏感度为66.0%，特异度为50.3%，ROC 曲线的AUC 为0.559，具有一定预测价值，预测效能也为低度。

GDM 发生与许多高危因素有关，孕早期采用常见临床指标联合实验室指标构建GDM 预测模型，是未来预测GDM发病的发展趋势。本研究应用孕妇年龄、孕次、产次、孕前BMI、孕早期平均动脉压、FPG、HbA1c和RBC结合建立的回归模型，得到的ROC曲线的AUC大于其中任意单一指标，预测效能最佳，敏感度为73.3%，特异度为62.7%，诊断效能中度。

综上所述，GDM 发生与高龄孕妇、孕次≥2次、产次≥1 次、孕前超重、孕早期平均动脉压≥81.38 mmHg、早 期FPG≥5.10 mmo/L、孕 早 期HbA1c≥5.5%、孕早期RBC≥4.16×1012/L 有关，本研究应用孕早期年龄、孕次、产次、孕前BMI、孕早期平均动脉压、FPG、HbA1c和RBC 建立预测GDM 发病风险预测模型，其预测效能中等，能够达到提高预测GDM 发病高危人群效能的目的。预测模型中所有指标均为孕早期建档立卡常见指标，检查费用低廉，操作简单，具有一定推广价值。