冷冻神经松解术在疼痛治疗中的临床应用

李庆玲，李 艺，张云梦，钟 涛，叶启航，叶军明

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院；3.赣南医学院2020级硕士研究生；4.赣南医学院2021级硕士研究生；5.赣南医学院，江西 赣州 341000）

疼痛是一种使人衰弱的现象，会对患者产生诸多负面影响，引起术后康复延迟甚至转变为慢性疼痛。因此，合理有效的围术期疼痛管理对患者恢复及康复不仅意义重大且很有必要。一些外科手术会导致难以控制的长期、中度至重度术后疼痛。持续的周围神经阻滞通常是有效的镇痛方式，但通常限制在几天内。而由于感染风险带来许多潜在并发症，如导管脱位和渗漏、输液泵故障以及携带局部麻醉药罐的负担。冷冻神经松解术可能是一种替代镇痛方式，其使用极低的温度可逆地消融神经，达到数周或数月持续镇痛。该技术已在慢性疼痛治疗方面运用数十年，随着冷冻神经溶解设备和超声技术的发展，使冷冻神经溶解术用于替代其他外科治疗急性、慢性疼痛成为可能。

1 基本原理

冷冻神经松解术（Cryoneurolysis，CNL），也称为冷冻镇痛或低温神经消融术，利用极低的温度可逆地消融外周神经，阻断信号通路传导而提供长期疼痛缓解的一项技术，对于术后持续疼痛的高危患者特别有益［1］。公元前就有人曾在伤口上使用冰袋来缓解疼痛，而现代冷冻镇痛最早是一种在空心管中使用加压的套管针装置［2］。高压下使气体通过探针沿管心向下并在尖端低压下进入一个封闭的小开口，由于焦耳-汤姆逊效应吸收热量［3-4］，气体通过套管中的内管排出并在内侧探针尖端形成冰球，在活体组织靶点冷冻消融，使组织细胞产生沃勒氏变性，导致传导阻滞。在活组织中温度为-20～0 ℃时，细胞外水冻结，导致高渗环境，从而导致细胞脱水。在-20 ℃以下时，细胞内形成冰，这是冷冻神经松解术中细胞组织损伤的主要机制［5］。在相关动物模型中观察到控制性冷冻神经损伤后，神经的可再生在于雪旺细胞基膜的保留，为再生提供结构基础［6］。温度在-100 ℃以上时，神经内膜、神经束膜和神经外膜可保持完整，允许轴突从治疗点向远端可逆性再生而不发生病变，神经瘤也不会形成［7-8］，确保疼痛治疗后再生组织功能的完整。冷冻后2周损伤的神经开始早期再生，完全再生的时间、轴突再生率和冷冻产生的损伤与终末器官的距离有关［9-10］。冷冻损伤的大小主要取决于探针大小、使用的系统和冷冻周期的持续时间［11］。鉴于这些情况，冷冻疗法可能比其他镇痛方式产生的不良事件更少。

神经构成包括轴突，是神经干的传导元件。髓鞘由轴突周围同心排列的三层组织构成，轴突表面有一层雪旺细胞［12-13］。外两层是结缔组织膜，一层是内细胞膜，一层是外层稍致密的内神经束。轴突和髓鞘构成神经纤维，外界膜是神经内膜。许多神经纤维共同组成轴索，这些神经纤维分布在结缔组织的鞘层上，即神经束膜。纤维束由神经外膜的网状结缔组织松散地连接在一起组成神经干［5，14-15］。不同温度导致的神经损伤见表1。

表1 不同温度导致的神经损伤类型和程度

2 操作装置

冷冻装置由冷冻探针、连接软管、温度连接接头、冷冻探针、防尘帽等组成（图1）。在焦耳-汤姆逊效应作用下，冷冻剂在装置内部高压下汇聚于探针头端，触及人体局部组织后形成冰球进而发挥冻结作用。冷冻探针组件包括一次性和可重复消毒使用的冷冻探针、探针针头和保护套。整个冷冻系统还配套外连冷冻剂、温度监测系统等附件以确保操作过程中不对操作人员及非目标组织造成意外损伤［16］。

图1 冷冻神经松解术的原理示意图

CNL 在临床麻醉使用上相对容易，方法简便。对患者常规生命体征进行监护，根据病变位置摆好体位，选取好靶点神经，在CT 或超声等可视化仪器引导下进行准确定位并实时监测冷冻探针在皮下的运动轨迹。做好备皮消毒等神经阻滞术一般准备工作，确认适当的冷冻探针定位，辅助使用局部浸润麻醉减少患者不适后置入一次性使用的冷冻神经松解探针进行操作。冷冻剂的选择包括一氧化二氮、二氧化碳、氩气、液氮等，一氧化二氮的沸点是-88 ℃，二氧化碳的沸点是-79 ℃，确保温度在-100～-60 ℃或更低的温度，进行冷冻治疗。随后进行主动复温解冻以取出探针［17］，冷冻剂的沸点确定性，保证了神经损伤后的可逆性生长，且对术后神经连接结构的恢复不造成影响。液氮沸点是-196 ℃，氩气沸点是-185.9 ℃，其制冷多用于癌症肿瘤的治疗，目的是使癌细胞灭活以达到永久性的组织破坏［18］。现今超声为操作人员提供神经和周围结构的实时可视化、靶点位置的精准定位和确认冰球形成。消融探头的精确放置，避开重大的血管，可在损伤最小的情况下进行更有效的治疗，使冷冻神经松解术更方便应用于临床工作中，以解决患者的疼痛困扰。

3 冷冻神经松解术的临床应用

疼痛是患者就医时最常见的身体不适，急性疼痛、慢性非癌性疼痛和癌性疼痛的发展是整个住院期间、治疗期间甚至出院后都会经历的中度至重度疼痛，除了给患者带来生理和心理负担之外，疼痛也给社会带来巨大的压力和经济成本［19］，在疾病的任何阶段未缓解的剧烈疼痛都会限制一个人的功能、生产力和社交互动能力，甚至会摧毁生活的意志。疼痛已被列为第五大生命体征。疼痛是麻醉学长久以来一直在解决的问题，对于围术期疼痛治疗，传统的神经阻滞使用局部麻醉药物在手术或创伤后的几个小时或几天内提供疼痛缓解。然而，术后和创伤疼痛可能持续数周或几个月进而演变成慢性疼痛。以往严重急性疼痛和长期慢性疼痛的治疗多采用口服镇痛药、静脉用药及自控镇痛系统、物理疗法、神经阻滞、中医针刺麻醉、手术治疗等，在癌性疼痛管理中三级阶梯治疗分为非甾体抗炎药和扑热息痛、弱效阿片类药物、强效阿片类药物以及配套的急性疼痛服务和慢性疼痛治疗设施，以改善患者疼痛［20］。但其不良反应也在增加，如阿片类药物的滥用、成瘾性和不良后果（皮肤瘙痒、恶心呕吐、痛觉过敏、免疫抑制、呼吸抑制包括死亡）都以惊人的速度上升［21］。

3.1 癌性疼痛治疗自20世纪90年代开始冷冻消融治疗运用于临床，现已广泛应用于肝脏、肺脏、前列腺等多种实体肿瘤的治疗中，冷冻探针尖端的核心温度要求更低，为-190～-140 ℃，其目的是消灭癌细胞的活性以达到治愈效果。

3.1.1 前列腺癌（Prostate cancer，PCA）和肾脏肿瘤的手术应用虽然对于PCA 来说前列腺根治术是最好的选择，但相对于此类患者高龄、并存疾病严重、术中大量出血和术后剧烈疼痛等，对患者康复预后都是巨大挑战，而冷冻消融术的应用则有非常大的优势，避免了麻醉后呼吸道、胃肠道并发症的发生，也减少了术中的大量出血，同时又提供了完善的围术期镇痛，降低了局部并发症的发生［22］。MORKOS J 等［23］研究发现，冷冻消融治疗肾细胞癌术后5年和10年生存率高于肾根治性切除术或部分切除术，特别是对于重症高风险患者。在冷冻治疗组中患者诉说轻微的疼痛或明显的疼痛，而在常规手术组中剧烈疼痛则更多见，提示冷冻治疗可明显提高患者生存质量［23］。

3.1.2 肝细胞癌冷冻消融肝细胞癌发病率正逐年上升，而在我国肝癌诊断发现时多为晚期，患者因肝功能损伤和恶病质难以行手术治疗。在一项回顾性分析冷冻消融治疗肝癌过程中，患者仅在局麻下即可完成治疗，肿瘤消融率达97%，局部肿瘤进展为16.2%，6 个月、12 个月和18 个月累积局部肿瘤进展分别为4.0%、8.2%和20.5%，术中治疗VAS 评分平均1.65 分，术后疼痛加重也仅有3 例，评分4～5 分。与手术治疗相比整体效果更好，疼痛评分显著降低［24］。术中患者清醒配合治疗，术后疼痛降低避免了麻醉镇痛药物使用，提高了患者就医感受，改善患者生存质量。SONG K D 等［25］在冷冻消融治疗肝癌中可清晰地看到冰球在肿瘤组织形成的过程，且不产生明显的疼痛波动，可视下操作也避免了对大血管和胆囊产生损伤，患者耐受性好，显著改善患者预后，降低患者术后不良反应的发生，促进患者康复。冷冻消融术为肝细胞癌提供非手术治疗的机会，既达到手术治疗的目的也起到镇痛效果，更好地改善患者接受治疗的可能性和疼痛耐受性，生活质量得到极大改善，从而提高患者及家属的满意度［26］。

3.2 慢性疼痛治疗CNL 使用极低的温度可逆地阻断了神经阻滞传导过程，随后的镇痛持续时间以周或月为单位。这项技术已经用于治疗慢性疼痛几十年。

3.2.1 在颅面部疼痛的应用枕神经痛是一种可引起慢性复杂性头痛的病因，严重影响人们的工作、生活，具体发病机制并不清楚，临床上尚无有效的解决方法。在KIM C H 等［27］研究中冷冻神经松解术对持续枕神经疼痛治疗缓解平均改善57.9%，总体平均持续时间为25周，且大多数患者愿意接受下一次治疗。患者有良好的体验，所以在不增加风险的情况下可重复治疗慢性疼痛，但重复治疗的时限和周期有待进一步研究。MENG W J 等［28］研究显示，对于无限地降低冷冻温度，不如通过控制温度上限来优化冷冻治疗应用的耐受性，在有效控制温度模式下的冷冻治疗对紧张性头痛患者治疗的效果更好，且长期预后也更好。这可能是在不同的研究中患者疼痛改善效果和治疗持续时间不同的主要原因。

3.2.2 颈、腰椎小关节功能紊乱治疗的应用WOLTER T 等［29］首次将CNL 用于治疗颈小关节疼痛，5 例患者均报告明显的疼痛缓解，除肌肉酸痛外无其他不良反应，对于治疗顽固性颈部疼痛是一个很好的选择。这种可逆性神经损伤治疗关节、下肢疼痛，既降低手术治疗导致的大出血及脊髓神经损伤等风险，也避免麻醉后呼吸道、胃肠道等并发症的发生。TRUONG K等［30］在慢性腰椎小关节疼痛治疗中发现CNL 可显著缓解治疗后30 天以内的疼痛并改善症状，且安全性和耐受性都较为理想。

3.2.3 难治性幻肢痛的应用难治性幻肢痛在截肢后疼痛持续时间相对较长且常伴有假肢疼痛，PROLOGO J D 等［31］研究显示，冷冻消融术治疗难治性幻肢痛术后7 天和45 天疼痛强度评分分别下降为基线疼痛强度评分的37.1%和32.3%，长期随访患者的疼痛强度评分为32.3%，约70%的患者在第7 天、第30 天和第56 天对治疗感到满意，且患者愿意再次接受CNL 治疗。在一项病例研究中所有患者均报告术后镇痛效果满意，且术后数月内未发生持续性残肢疼痛或幻觉疼痛［32］。患者对疼痛治疗后改善程度不同的原因可能是本身疼痛阈值的不同，也可能是治疗过程中冷冻温度、反复冻融的时间、探针与靶点距离不同引起的。所以治疗过程中要注意考虑诸多影响因素，在以后的研究中需进一步探索，以判定出一个相对有效的治疗范围。以上研究均显示了冷冻神经松解治疗的安全性和有效性，同时大量减少如非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚等镇痛药物的使用，患者对治疗效果的满意度高。

3.2.4 慢性神经病理性疼痛慢性神经病理性疼痛包括糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛和慢性神经根病等，一线药物为选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药，治疗效果不佳，疼痛缓解率不足50%。局部麻醉剂可显著改善疼痛，但药物毒性易造成神经损伤，可能导致更严重的手术治疗。脊髓刺激对神经性疼痛治疗安全有效，但需置入植入物，存在刺激不当和植入物脱落、置管处感染等风险。而CNL 的作用是冷冻神经，阻止神经冲动传导到感觉系统，最终缓解疼痛，冷冻温度的控制使得神经可逆性生长不会造成永久性的神经损伤，也不会产生与其他治疗方法相关的毒副作用。YOON J H 等［33］研究表明，CNL治疗后患者表现出持续数月的疼痛缓解并可行重复性治疗，且慢性难治性神经病理性疼痛患者疼痛评分显著降低，并有中度长期缓解。

3.3 急性疼痛治疗近年来CNL 技术在临床镇痛上应用也越来越多，不仅极大缓解患者术后疼痛，降低临床风险发生率，也极大减少麻醉性药物使用量。

3.3.1 肋间止痛胸科手术无论开放还是微创，患者在术后都经历长时间的疼痛，除影响休息外，患者不敢咳嗽、咳痰，更易致肺部和胸腔感染，甚至引起心律失常等严重并发症［34］。开胸术后疼痛综合征（Post-thoracotomy pain syndrome，PTPS）是胸外科医师无法回避的问题，是一种潜在的衰弱性疾病，影响高达50%开胸手术患者的预后［35］。而肋间神经冷冻止痛能有效缓解患者术后疼痛，减少阿片类等镇痛药物使用，降低术后并发症发生，促进患者康复训练，是一种安全有效的止痛技术［36］。LAU W C等［37］在肋间冷冻神经阻滞用于微创胸腔心脏手术的研究中，结合以往在开胸术后应用冷冻技术提高术后肺功能恢复和疼痛改善的研究，发现肋间冷冻在微创心脏手术后一样可改善术后48 h第1秒钟用力呼气容积（Forced expiratory volume in 1 s，FEV1），并具有最佳的镇痛效果。同时这种方式避免了阿片类等镇痛药物的使用及其带来的相关不良反应，尤其是在有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或阿片依赖等患者中，可明显减少术后不良反应的发生，对患者康复训练的益处也非常大。其次，创伤患者大多伴有肋骨骨折，此时CNL 在非手术创伤患者的治疗也显示出良好的镇痛优势，FINNERAN I J 等［38］病例报告显示，CNL 在肋骨骨折患者中连续阻滞镇痛时间与骨折疼痛持续时间相匹配，改善呼吸运动，降低肺部相关并发症，极大减少其他镇痛方式的不良反应如药物依赖、神经毒性、留置导管等风险，可逆的神经损伤可在后期重新恢复生长，最终恢复感觉。虽然CNL 的镇痛效果很显著，但应用于肋骨骨折患者非手术治疗镇痛还需大量临床验证其安全性［39］。

3.3.2 关节手术镇痛ILFELD B M 等［40］研究发现在肩袖修复术和全膝关节置换术（Total knee arthroplasty，TKA）后，使用超声引导下CNL 单次治疗后，疼痛明显改善且无需携带镇痛系统，避免了相关导管感染、脱落等风险，提供更长时间的镇痛效果。早期膝关节骨关节炎的患者一般选择保守治疗，而疼痛治疗对提高患者生活质量非常重要。鉴于缺乏有效的非手术治疗膝关节疼痛的选择，膝关节周围感觉神经的冷冻神经松解可能是一种新的治疗策略。如股前皮神经（The anterior femoral cutaneous nerve，AFCN）和股外侧皮神经（Tateral femoral cutaneous nerve，LFCN）分支，其支配髌骨的上部和周围组织，髌下隐神经（Infrapatellar saphenous nerve，ISN）和股内侧皮神经（Medial cutaneous femoral nerve，MFCN）为下膝关节提供单纯的感觉神经支配，对膝关节骨关节炎患者早期治疗和术后镇痛都是一个良好的选择［41］。在多模式疼痛管理方案中联合CNL 治疗，减少了阿片类药物使用和住院疼痛评分，并优化了TKA后6周恢复期的结果［42］。

4 小 结

CNL 作为一种微创、非手术、非药物疼痛管理技术，对浅表感觉神经产生即时、局部和持久的镇痛效果。有望与其他镇痛方式联合应用实现更加完善围术期疼痛管理，帮助患者术后及早下床活动进行康复训练，改善就医体验以及实现快速康复外科的计划。尤其是CNL 作为一种镇痛技术应用于临床疼痛管理，完全符合OFA 理念，高效的疼痛管理与术后恢复和康复之间存在密切的相关性，针对多种疼痛途径的多模式镇痛方案可提供最佳的疼痛管理、康复训练及患者满意度，并减少阿片类药物的使用和相关不良反应的发生，达到去阿片、无阿片的镇痛目的。即使在全身麻醉过程中联合使用冷冻神经松解术，也能最大程度地避免围术期使用多种镇痛药给患者带来预料之外的特异性不良事件、药物相互作用和协同药物特异性不良事件发生的概率。因此，冷冻神经松解术的应用范围值得进一步深入研究和探索，挖掘其更大临床用途。