最常见的几种稀土元素对机体系统的影响

侯方鹏，范小娜，谢 璐，黄俊云，刘志平

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院药学院；3.赣南医学院基础医学院；4.赣南医学院炎症与免疫中心；5.赣南医学院第一附属医院检验科，江西 赣州 341000）

近年来，随着稀土的广泛开采与相关产业的发展应用，稀土的潜在暴露也会逐渐通过食物链等多种途径侵入人体，从而对机体的健康产生一定影响。通过对山东和福建矿区蔬菜和土壤中的稀土水平检测发现，矿区范围内的土壤和蔬菜中的稀土含量都远高于对照区，含稀土的土壤可能造成食物稀土污染，最终矿区居民通过食物链消化吸收［1-2］。江西省赣州市被誉为我国的“重稀土之乡”，有调查结果显示，江西赣南地区居民的稀土摄入量实际已经超过了规定的日允许摄入量，过多的稀土摄入可能会引起机体潜在的不利影响［3］。稀土主要通过呼吸道、消化道和皮肤被人体所吸收，短时间小剂量地接触稀土一般不会产生危害，甚至对人体的生长发育还有益处，但是如果长期低剂量接触稀土，则容易使其在机体脏器内蓄积，诱发广谱毒性效应［4］。同时，稀土低剂量长期摄入的情况可能不仅存在于稀土矿区范围内，在其他场所如电子垃圾倾倒场、杂乱繁忙的城市内也可能存在着稀土污染［5］。

由此可见，人类对稀土已存在广泛潜在接触，被人体所吸收的稀土对机体产生的影响需要我们多加关注与研究。因此，本文拟以生活中最常见的三种稀土元素为例，对人体主要系统的影响相关研究进展进行综述，以期对以后的稀土开发利用和相关疾病研究提供依据。

1 稀土元素及稀土纳米颗粒

1.1 稀土元素稀土元素是元素周期表ⅢB 族中钪、钇、镧系共17种元素的总称，它们平时不以单纯元素的形式存在，而是以化合物的形式分布在自然界。稀土主要根据原子序数和相对质量的高低，分为轻稀土和重稀土两类，镧（La）、铈（Ce）、镨（Pr）、钕（Nd）、钷（Pm）、钐（Sm）、铕（Eu）7个元素为轻稀土元素；钆（Gd）、铽（Tb）、镝（Dy）、钬（Ho）、铒（Er）、铥（Tm）、镱（Yb）、镥（Lu）和钇（Y）9个元素称为重稀土元素。稀土主要应用于石油、化工等工业领域，被誉为“工业味精”“工业维生素”和“新材料之母”，是珍贵的战略金属资源。

镧（La）和铈（Ce）为轻稀土元素，是地壳中含量最丰富的稀土元素，其中铈的含量最高。钇（Y）是第一个被发现的稀土元素，其原子质量虽然只有88.91，但它的离子半径处在其他重稀土元素的离子半径链环之中，其化学性质也更接近于重稀土元素，在自然界与其他重稀土元素共生，故它被归为重稀土一类，同时也是所有稀土元素中毒性最强的［6］。稀土广泛应用于现代医学领域，例如，Ce（NO3）3和磺胺嘧啶银联合外用可用于烧伤创面的治疗，La2（CO3）3也被用于治疗肾透析患者的高磷血症，Y的同位素90Y标记的微球进行放射栓塞可用于治疗各种疾病与癌症，89Y 和Gd 及其化合物也作为造影剂被广泛用于核磁共振成像［7-8］。

1.2 稀土纳米颗粒稀土纳米颗粒是一种将稀土纳米化后的新型纳米材料，广泛应用于化学合成、机械抛光等领域。其本身可能也是一种潜在的药物，可能用于治疗人体疾病。例如，Y2O3NP 可能通过降低活性氧ROS、NF-κB 炎症和肝细胞损伤等途径用于治疗人体暴发性肝衰竭［9］。Ce2O3NP 也可以保护机体的内源性抗氧化系统，减轻自由基造成的损伤，以此改善轻度创伤性脑损伤的预后［10］。有研究表明，在大鼠下肢缺血再灌注前给予Ce2O3NP，期间再给予七氟醚，两者合用对大鼠具有保护作用，可减轻氧化应激，纠正大鼠肺组织与下肢缺血再灌注相关的肺损伤［11］。CeO2NP 和Y2O3NP 联合应用也可改善铅诱导的大鼠神经系统急性毒性作用、保护HT22 神经细胞免受外源性谷氨酸所造成的氧化应激［12-13］。Ce2O3NP 对神经退行性疾病也具有比较明显的效用，但随之带来的安全性问题也是需要我们考虑的［14］。因此，这些NPs 虽然在治疗一些疾病方面展现出其潜在特有的作为纳米药物的前景，但对疾病有效的同时可能对人体其他功能也会引起一些不利的影响，我们仍需进一步去探究。

2 稀土元素对呼吸系统的影响

2.1 镧对呼吸系统的影响有研究通过给小鼠鼻部暴露吸入La2O3NP，持续56 d，分为暴露于空气的对照组、暴露于低剂量La2O3NP（10 mg·m-3）及高剂量La2O3NP（30 mg·m-3）三组，每天染毒6 h，分别于染毒后1 h、1 d、7 d、56 d处死小鼠。结果发现，所吸入体内的La2O3NP 主要以肺组织为靶器官蓄积，在低剂量和高剂量暴露于La2O3NP 1 h后，全肺负荷量显著增加，暴露56 d 后，分别有22%和50%的颗粒残留在肺和淋巴结中，表明其在小鼠气管和肺组织中的清除速度和清除率都很低，肺组织伴有轻微的纤维化。小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中的多形核白细胞PMN、中性粒细胞、巨噬细胞显著增高，提示小鼠肺部发生了炎症反应［15］。另有研究通过反复长期给予雄性SD 大鼠吸入不同浓度的La2O3NP（0、0.5、2.5和10 mg·m-3），吸入的La在肺组织中的含量最高，呈剂量依赖性。各实验组BALF中的巨噬细胞和中性粒细胞总数、LDH、白蛋白、NO和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）均显著升高，并伴有肺泡巨噬细胞形态异常，且高剂量组（10 mg·m-3）的大鼠在恢复期出现恶化，长期肺部慢性炎症最终导致大鼠肺部不可逆性纤维化［16］。由此可见，La2O3NP 可能造成肺泡巨噬细胞等炎症细胞介导的肺部炎症。

2.2 铈对呼吸系统的影响在中国，稀土可用作动物饲料添加剂和农作物肥料使用，比如Ce化合物常被用作柴油添加剂、玻璃加工和印刷电路制造中的磨料。有研究表明，CeO2NP 作为柴油催化剂使用的话，会和柴油机尾气颗粒物DEP相互作用，DEP原本可诱导肺组织的免疫应答从Th1 向Th2 转换，而CeO2NP 可诱导持续的炎症反应，显著改变了DEP 所诱导的肺组织形态，最终引起大鼠肺磷脂沉积、肺损伤和肺纤维化［17］。也有研究者给小鼠灌胃CeCl3，结果发现，成年小鼠会出现肺出血、肺静脉充血、肺泡间隔增厚、肝坏死和中性粒细胞浸润等病理性改变，胎鼠则主要表现为肺和肝充血［18］。稀土的职业暴露，尤其是Ce，会引起间质性肺疾病，其也被称为铈尘肺。有研究通过对一个60 岁长期接触稀土工作的电影放映员进行研究，发现其主要表现为弥漫性间质性肺纤维化，胸片上可见网状结节阴影［19］。由人体吸入的含有氧化铈颗粒的物质会在体内进行代谢，最终在体内形成不溶性的CePO4［20］。以上研究均表明，稀土元素Ce的长期暴露可能会损害人体的肺组织，引起肺纤维化、稀土尘肺等病理变化。因此，CeO2作为柴油催化剂等用途使用可能会造成人体肺组织的损伤。

2.3 钇对呼吸系统的影响有研究通过每天给予大鼠灌胃0、10、30、90 mg·kg-1的Y（NO3）3溶液（即29.1 mg·kg-1的Y），连续90 d，结果显示，大鼠的死亡率、生命体征、体重以及除肺组织以外的所有主要脏器并未发生明显的毒性变化。但在30 mg·kg-1和90 mg·kg-1剂量组，大鼠肺部相对重量增加，肺内可见巨噬细胞聚集和异物肉芽肿。此外，研究者对大鼠进行了短期反复的气管内滴注1.0 和9.0 mg·kg-1Y（NO3）3的暴露试验进行验证，结果发现，大鼠肺部炎症产生的原因是在长期口服灌胃的过程中，微量的Y（NO3）3溶液不可避免会经大鼠的气管内滴入或吸入，Y进入大鼠肺部并沉积，最终诱导肺部毒性［21］。另外也有研究通过大鼠气管内滴注YCl3NP、LaCl3NP来评估大鼠的急性肺部炎症的程度，实验设计了阴性对照组和经典高毒性颗粒ZnO、NiO、DQ12阳性对照组，结果发现，Y2O3NP、La2O3NP 的致炎能力都比阳性对照组强，会导致大鼠肺泡、支气管周围和血管周围炎症细胞浸润（主要是中性粒细胞和巨噬细胞浸润），La2O3NP 的致炎能力较强，Y2O3NP 的致炎能力稍弱，引起大鼠急性肺部炎症的主要原因可能是ROS 的产生［22］。这些研究结果表明，大鼠气管内滴注或吸入Y 时，Y 会在肺部沉积，并且可能会通过产生ROS 促使肺组织炎症细胞浸润，引起急性肺部炎症，但其致炎能力不强。

3 稀土元素对生殖系统的影响

3.1 镧和铈对生殖系统的影响有研究通过分组给予灌胃0、25、50、100 μg·g-1不同剂量的LaCl3小鼠，连续处理15 d。组织学结果显示，低剂量组小鼠睾丸曲细精管周围间质组织减少，中剂量组间质组织进一步减少，精子数量也减少，高剂量组间质组织剩余很少，存在大面积空腔，几乎没有精子存在。并且随着La浓度的增加，对小鼠睾丸组织的损害作用也逐渐增加［23］。微卫星实验显示，体外暴露于CeO2NP的人群精子DNA 损伤会显著增加，且最低浓度的CeO2NP与高浓度相比，精子DNA 损伤反而更强，可能纳米颗粒的浓度与细胞毒性之间呈负相关［24］。这提示NPs较低浓度可能会造成更大的损伤。

和其他稀土元素的特征一样，低剂量的La与Ce对机体的生长发育有促进作用，但高剂量却会抑制生长，产生毒性作用。通过联合La 和Ce 研究其对雄性大鼠的生殖影响，结果发现，大鼠碱性磷酸酶AKP 降低，影响细胞周期，使精子形成减弱，头部异常精子增多；乳酸脱氢酶LDH 降低，干扰睾丸支持细胞的糖代谢，代谢异常导致精子形成减弱；一氧化氮合酶（NOS）降低，使一氧化氮（NO）降低从而抑制生殖细胞的产生与功能，但La 与Ce 的联合使用与单独使用相比，所引起的毒性作用并无显著增加，而只是起相加作用［25］。此外，又有研究通过La和Ce腹腔染毒Wistar大鼠2周后观察到大鼠子宫和卵巢内溶酶体的电子密度较高，出现形态不均的包裹体，子宫和卵巢的结构被破坏，空泡化改变增加、内质网扩张和坏死细胞增多［26］。由此可见，给予La和Ce 会降低雄性大鼠精子的形成，降低精子数目，改变精子的正常形态，也会破坏雌性大鼠生殖器官的结构，引起正常生殖器官超微结构发生变化。

3.2 钇对生殖系统的影响与人体其他系统相比，生殖系统是对有毒有害物质比较敏感的系统之一，其中特别是睾丸组织容易受到损害。通过给雄性小鼠分组灌胃不同浓度的稀土混悬液3周，分为对照组（蒸馏水）、低剂量组［100 mg·（kg·d）-1］、中剂量组［200 mg·（kg·d）-1］和高剂量组［400 mg·（kg·d）-1］四组，结果发现中、高剂量组小鼠体重增长缓慢、睾丸乳酸脱氢酶LDH 下降、血清睾酮水平下降、超氧化物歧化酶SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶GSH-px 水平明显下降、丙二醛MDA 水平显著升高，高剂量组小鼠睾丸/体重系数降至88.25%，而低剂量组与正常组差异不明显。提示长期过量的稀土喂养对小鼠的睾丸组织造成了病理损伤，导致睾丸和精子损伤的机制可能是稀土混悬液影响了小鼠的氧化应激水平，损伤了血睾屏障［27］。另外有研究通过腹腔注射分组给予大鼠0、0.2、2.0、20 mg·kg-1的YCl3溶液，每周给予2 次，持续6 周，结果发现，各实验组和对照组相比，大鼠睾丸和附睾的重量差异无统计学意义，但0.2 mg·kg-1YCl3处理组的大鼠出现精子数目减少、精子运动速度下降，2 mg·kg-1YCl3处理组的大鼠精子畸形率增加，且对睾丸和附睾的影响都呈一定程度的剂量依赖性。这表明，钇会抑制大鼠精子的发育与成熟，其机制可能是Y 拮抗了Ca2+，抑制了ATP 的生成使精子运动能力下降，也可能因其具有导致精子突变的作用而使精子的畸形率增加［28］。

此外，有研究者通过不同浓度（0～50 μg·mL-1）、不同孵育时间（10、24、48 h）的Y2O3NP 来影响人胚肾HEK293 细胞，发现其产生的细胞毒性具有剂量和时间依赖性，原因可能是含有一些有毒的物质或离子，可能通过细胞产生ROS，细胞线粒体膜通透性增加，细胞DNA 和染色体受损等途径引起细胞死亡［29］。氧化钇纳米颗粒的毒性可能是Y3+引起的氧化应激和蛋白质变性所导致的，其纳米颗粒本身并不具有细胞毒性［30］。

通过研究7 种稀土元素对海胆胚胎的毒性作用，发现不同稀土所造成的毒性方式各不相同，经Y处理的海胆胚胎会表现出高死亡率，Y 是对海胆胚胎毒性较高的几种稀土元素之一［31］。同时，还有另一些研究发现，Y 可显著增加海胆早期胚胎ROS 的形成，可使氧化还原终点显著增加，其中稀土元素Gd、Y 和La 对其发育缺陷的影响最严重、毒性作用最强［32］。当Y 和La 浓度增加时，发育正常的海洋贻贝的胚胎减少，出现异常的生命体征，La对贻贝胚胎的毒性较大，而Y 对贻贝幼体的毒性较大［33］。斑马贻贝28天长期接触稀土后发现Y使其DNA链断裂，DNA稳定性下降，表明Y具有遗传毒性作用［34］。

4 稀土元素对神经系统的影响

4.1 镧对神经系统的影响有研究通过分组给予孕期以及分娩后哺乳期的大鼠和分娩的后代幼鼠0%、0.25%、0.5%、1%的LaCl3饮用水饲养。结果发现，La3+显著滞留于大鼠的海马和大脑皮层，LaCl3处理组的大鼠体重、脑重和脑系数都下降，逃逸潜伏期和行走距离都延长。组织学结果显示，La 可改变大鼠海马体突触的超微结构（海马体的完整性对空间学习至关重要），其中的机制可能是La降低了NFκB P65 的磷酸化水平，下调了信号通路；通过增加ROS 进而激活JNK/c-Jun 信号通路和JNK/FoxOS 信号通路，同时抑制AKT/mTOR 信号通路，最终诱导大鼠海马体神经细胞自噬增强，从而造成神经细胞损伤甚至死亡，诱导了大鼠的空间学习和记忆行为障碍［35-36］。另外，也有研究发现，LaCl3染毒大鼠会使大鼠Morris 水迷宫空间学习记忆能力速度减慢，可能是通过抑制星形胶质细胞生成，大鼠海马区神经元能量供应不足损害空间学习记忆能力［37］。

La 还可通过改变海马组织中钙离子浓度和钙泵活性来影响小鼠的行为表现［38］，有研究表明，La3+对皮层神经元的毒性作用可能是通过皮层线粒体途径诱导细胞凋亡，具体机制是Ca2+的增加会引起ROS 的增加，引起细胞色素C 从线粒体的释放进而激活Caspase-3，引起细胞凋亡，同时Bax/BCl-2 比值也升高，进一步阻碍线粒体的功能，增高了线粒体凋亡途径［39］。

总体而言，La 诱导脑组织神经细胞发生凋亡的机制可能与破坏海马体的超微结构、钙离子的浓度失衡、氧化应激的产生、过度的自噬激活和影响BCl-2 蛋白家族的表达量有关，最终损害海马体的空间学习和记忆能力。

4.2 铈对神经系统的影响有研究表明，稀土暴露组的儿童智商得分显著低于对照组［40］。长期低剂量接触稀土，稀土暴露会损伤机体的神经系统，特别是在儿童发育期间造成的脑组织损伤可能更加严重。氧化应激与神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病（AD），而长期接触CeCl3会使ROS增加，引起神经退化和细胞死亡［41］。通过每天给予20 mg·kg-1体重的LaCl3、CeCl3、NdCl3腹腔注射到ICR 小鼠体内，连续14 d（腹腔注射后稀土可通过血脑屏障向脑内进行转移），结果显示三种稀土中的Ce3+处理组的小鼠氧化损伤最严重，ROS 和MDA 的含量也是Ce＞Nd＞La＞对照组，说明在这三种稀土元素中，Ce 对小鼠造成的大脑氧化损伤的影响最大［42］。另外有研究发现，孕妇血清中La 和Ce 浓度越高，胎儿可能患神经管缺陷的风险也越高［43］。

4.3 钇对神经系统的影响有研究通过胰岛素-转铁蛋白-硒-纤维素连接蛋白ITSFn培养法体外建立小鼠神经分化模型，MTT 实验结果为随着Y（NO3）3浓度增加，细胞生长抑制率增高，微卫星实验显示，高剂量组可见多个具有特征性微卫星状态的凋亡细胞；PCR和Western-blot结果发现，低浓度Y（NO3）3增加抗凋亡基因BCl-2的表达，高浓度Y（NO3）3则降低了BCl-2表达，同时又增加了促凋亡基因Bax的表达，因此随着Y（NO3）3浓度的增加，BCl-2/Bax比值先增加后降低，高浓度处理组促进了神经细胞凋亡［44］。YCl3促进大鼠神经细胞死亡可能是通过升高促凋亡因子Bax、Caspase-3、Cytc 表达，降低抗凋亡因子XIAP、BCl-2 表达，增加大脑皮层组织中DAPK表达，进而增加Caspase 相关的细胞凋亡与P53调控的细胞死亡，最终诱导细胞凋亡［45］。研究者给予大鼠喂养高剂量的Y，结果脑组织中ROS 和MDA 增加，DA、NE、5-HT 和5-HIAA 降低，单胺氧化酶MAO增加，MAO 的增加可能降低了脑中多巴胺等单胺类神经递质的含量［46］。口服低剂量的Y会缩短大鼠的游泳距离和延长大鼠的目标象限停留时间，高剂量反而会抑制大鼠的空间学习能力［47］。因此长期高剂量摄入Y3+会损伤大鼠的学习记忆能力，其中的机制可能是脑组织氧化损伤和单胺类神经递质变化造成的。

然而，也有研究显示，从大鼠妊娠第6 d 到出生后21 d内给予高剂量的Y（NO3）3（45 mg·kg-1）似乎也不会对大鼠发育早期的神经行为产生不良影响［48］。因此，总体而言，稀土Y对神经系统的影响是十分复杂的，我们还应该再进一步深究其中的影响过程与机制。

综上，La、Ce、Y这几种最常见的稀土元素，正通过各种途径对人体的主要系统造成损害（表1），严重威胁着人类的健康。

表1 La、Ce、Y对人体主要系统的影响及作用机制

5 稀土元素对其他系统的影响

灌胃YCl3也会使大鼠24 h 尿量、肌酐排泄量下降，表明Y也会对大鼠的肾小球功能造成影响，这提示尿钇的水平可能可作为职业性和环境性Y暴露的指标［49］。与对照组相比，除Eu 外，中国山西省患有高血压的家庭主妇头发中的所有稀土元素含量更高，其中Ce、La 和Y 位列稀土含量的前列，稀土与Ca2+呈负相关，且浓度与收缩压、舒张压和心率呈正相关，稀土元素可能通过拮抗Ca2+等机制而导致家庭主妇患高血压风险增加［50］。与人体其他脏器相比，虽然稀土在肝脏中的蓄积是最强的，但通常不会导致肝功能紊乱［51］。对于骨组织来说，稀土对成骨细胞或破骨细胞的增殖、分化的影响与其浓度、时间及种类相关，稀土可能具有抗骨质疏松的作用［8］。

6 总结和展望

到目前为止，我们对稀土元素的认识还不是很全面，除中国外，世界各地都还未对食物中的总稀土或单个稀土元素值设定具体的限制［21］，关于Y 的不良反应水平或每日可接受的摄入量（ADI）的标准还未设定［48］等。目前所做的一些研究主要集中在少数的轻稀土上，而很少针对重稀土展开病理学研究。对潜在暴露的稀土接触所引发的健康问题目前还存在许多疑问。因此，有必要进一步加强稀土元素对于人体机体健康影响的研究，需要结合更多的临床病例与动物实验展开相关研究。