多发性骨髓瘤合并弥漫大B细胞淋巴瘤一例

邓翠兰，傅馨艺，陈盛亭

暨南大学附属第一医院血液科1，2、输血科3，广东 广州 510632

多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，以血钙升高、肾功能不全、贫血及骨痛为主要表现；弥漫大Β 细胞淋巴瘤(DLΒCL)是淋巴瘤中最常见的类型，以淋巴结肿大、发热、消瘦、贫血为主要症状。但合并两种肿瘤的相关报道较少，容易漏诊误诊，耽误治疗时机。故笔者将暨南大学附属第一医院近期收治的1例多发性骨髓瘤合并弥漫大Β细胞淋巴瘤的患者进行临床分析，以加深临床医务工作者对合并这两种肿瘤的认识。

1 病例简介

患者男性，73 岁，因“腹痛1个月余”于2019年12月24日入院。患者2019年11月18日无明显诱因出现右上腹及剑突下隐痛，进食后有饱胀感。2019 年12 月17 日我院东圃分院腹部CT 考虑升结肠-结肠肝曲结肠癌(T4N2) (图1)，肠镜报告提示横结肠近肝曲见一长径约4 cm 的隆起病变，质硬，予活检。患者近1 个月体质量下降6.5 kg。查体：右上腹扪及大小约5 cm×3 cm 的包块，质硬，活动度差，边界欠清，右上腹深压痛。余查体无异常。2019年12月25日血常规提示血红蛋白76 g/L，白细胞及血小板未见异常；生化全套提示血钙2.45 mmol/L、肌酐76 μmol/L、白蛋白26.1 g/L、球蛋白55.5 g/L、乳酸脱氢酶309 U/L。2019 年12 月27 日肠镜病理结果回报淋巴瘤或多发性骨髓瘤累及消化道(图2)，2019 年12 月28 日由胃肠外科转入血液科，2020年1月2日患者β2微球蛋白为4.26 mg/L，λ-免疫球蛋白轻链为13.32 g/L，血清蛋白电泳M 蛋白为29.28 g/L，占48.25%;血清免疫固定电泳显示单克隆免疫球蛋白类型为IgG-λ型；骨髓活检形态中浆细胞占15%，结合免疫组化结果考虑为骨髓瘤(图3)；FISH检测提示TP53 缺失，1q21 阳性，IGH、IGH-FGFR3、IGH-CCND1 均为阴性；IG 基因重排检测到IGH、IGK基因发生重排，IGL 基因未发现异常；MYD88 基因突变阴性。诊断：(1)多发性骨髓瘤(IgG-λ型，TP53缺失、1q21 阳性，R-ISSⅡ期/DSⅢ期A，mSMART 高危双打击，ECOG 评分1 分)；(2)腹部包块：骨髓瘤累及肠道？淋巴瘤？于2020年1月4日予“VCD”方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)联合来那度胺治疗。治疗后患者右下腹肿块较前减小，骨髓中浆细胞水平较前下降，无明显化疗后副反应，但患者持续感觉吞咽困难，纳差，胸骨后不适，进食时明显。2020年2月13日行第2程VRD方案(万珂+地米+来那度胺)化疗。患者腹痛持续，包块增大，复查腹部CT提示升结肠-结肠肝曲肠壁不规则增厚，范围约11.4 cm×10.9 cm×11.2 cm，较前增大，肿块周围、腹膜后多发肿大淋巴结(图4)。2020年2月18日行Β超引导下腹部包块穿刺术，病理结果提示弥漫大Β细胞淋巴瘤，nonGCΒ型，免疫组化：CD20(+)，PAX-5(+)，Βcl-6(+)，MUM-1(+)，Βcl-2(+)，c-myc(+)，Ki-67约80%(+)，Kappa(背景深染)，Lambda(背景深染)(图5)。更新诊断：(1)弥漫大Β细胞淋巴瘤(non-GCΒ，Ⅳ期Β 组，IPI4 分，ECOG 3 分)；(2)多 发性骨 髓瘤(IgG-λ型，TP53 缺失、1q21 阳性，R-ISSⅡ期/DSⅢ期A，mSMART 高危双打击，ECOG 1 分)。2020 年3 月10 日患者出现咳嗽、咳白色黏痰，伴胸闷、气促，予胸腔穿刺引流、胸腔内注射甲氨蝶呤、抗感染、祛痰、利尿等治疗。2020 年3 月13 日及2020 年4 月7 日予“V+R2-CHOP”方案治疗。2020年4月28日患者解鲜红色血便，出现失血性休克，且化疗后重度骨髓抑制，予加强止血、输成分血、抗休克、升白、抗感染及营养支持等治疗后症状较前好转。请淋巴瘤MDT 会诊考虑患者消化道出血为肿瘤侵犯。2020年5月6日全腹CT结果提示：升结肠-结肠肝曲病变范围较前稍小，病灶周围、肠系膜及腹膜后淋巴结较前稍缩小(图6)。2020年5月7日复查骨髓涂片提示浆细胞＜1%，随后转胃肠外科手术治疗，术中见结肠肝曲与胆囊、大网膜、小肠等周围组织严重黏连，肠系膜上动脉周围见多个肿大淋巴结，无法完整切除肿瘤，与患者家属沟通后改行肠系膜淋巴结活检术，术后病理仍提示DLΒCL，2020 年5 月13日出院。由于经济原因患者拒绝继续治疗。

图1 治疗前腹部CT

图2 横结肠病理(×200)

图3 骨髓活检（×40）

图4 腹部CT复查结果

图5 复查的病理结果(×40)

图6 腹部CT复查结果

2 讨论

患者初诊时骨髓中浆细胞异常增多，诊断为MM，予VCD和VRD方案治疗后骨髓中浆细胞水平较前下降，提示治疗有效，但患者腹部包块较前增大，结合病理、免疫组化[CD20(+)、PAX-5(+)、Βcl-6(+)、MUM-1(+)、Βcl-2 (+)、c-myc (+)]及IPI 评 分4 分，确诊为DLΒCL non-GCΒ 型，高危组，提示预后差。目前同一患者合并两种肿瘤的情况很少见。MAHINDRA 等[1]收集了4 165 例Β 细胞淋巴瘤患者，其中有6 例合并MM，并收集了804 例MM 患者，其中只有1 例合并Β细胞淋巴瘤。HASSKARL 等[2]统计了600 例MM 患者，合并不同肿瘤的患者约10%，其中78%为实体瘤，22%为血液肿瘤；在发生的顺序方面，实体肿瘤通常发生于MM 之前，血液系统肿瘤发生在MM 之后居多，但该患者诊断为MM 时已有腹部淋巴结肿大，尚不能确定这两种疾病发生的先后顺序。

MM合并DLΒCL在国内外偶有报道，但机制尚不明确，可能的机制如下：(1)大多数DLΒCL和MM起源于生发和生发后中心细胞包括成熟Β细胞分化层次的晚期[3]，同时发生可能提示肿瘤Β 细胞的多向转化。(2)使用免疫球蛋白重链可变区基因测序检测出相同的重链基因重排，分析绝大部分肿瘤都具有单克隆起源[4]，该患者IGH基因发生重排，猜测患者合并两种肿瘤是否起源于单克隆MM/DLΒCL。(3)原发肿瘤本身或宿主免疫监视系统的降低或放化疗药物毒性[5]导致第2 种肿瘤发生，患者确诊为两种肿瘤时间间隔3 个月，考虑化疗药物所致可能性较小，不排除机体本身肿瘤或免疫监视功能降低所致。

MM合并血液系统其他肿瘤，治疗上主要是化疗、放疗和移植，但目前尚无标准治疗方案。CAR T细胞治疗AML、DLΒCL及MM能获得完全缓解，LI等[6]报道了一例诊断为腮腺MALT、DLΒCL 合并骨髓瘤的57 岁女性，予R-CHOP 及VRD、MPT 治疗效果欠佳，后予CAR T细胞和ΒCMA-CAR T细胞联合治疗后疾病达到完全缓解状态。本文报道的患者予R2-CHOP及来那度胺治疗后取得部分缓解，或许行CAR T细胞治疗可以获得更好的疗效，但该患者由于经济原因放弃治疗。

综上所述，MM 合并DLΒCL 较罕见，具体发病机制尚未阐明，预后差，在患者经济条件许可的情况下，治疗上除了传统的兼顾两种肿瘤外，可以推荐患者行CAR T 细胞和ΒCMA-CAR T 细胞的联合治疗，或许可以达到疾病的完全缓解状态。