地佐辛对腹腔镜结直肠癌根治术患者免疫、应激及认知功能的影响

冀玲，何印斌，刘凡凡，杨舟静

西安市人民医院(西安市第四医院)麻醉与围术期医学中心，陕西 西安 710000

目前腹腔镜根治术是治疗结直肠癌的常用手段，较常规开腹手术，腹腔镜手术对患者机体创伤较小，但仍有大部分患者主诉术后切口疼痛及腹部隐痛，尤其以老年患者为主，其常合并慢性疾病，心血管系统储备功能低，机体耐受性差，围术期血流动力学波动大，可能增加并发症发生风险，延长住院时间[1]。而传统疼痛管理模式仅重视术后镇痛，效果有限。近期有学者指出，超前镇痛不仅可降低麻醉药物用量，提升患者舒适感，同时可减轻患者围术期手术应激，改善机体免疫功能[2]。目前临床上常用镇痛药物主要为阿片类药物，芬太尼多见，镇痛作用强，但不良反应居多。地佐辛则为新型阿片类受体激动-拮抗剂，通过激动κ受体产生镇痛效应，同时对μ受体有双重激动-拮抗作用，起效速度快，作用时间长，患者耐受性高，且较吗啡、芬太尼等不良反应少[3]。基于此，为进一步探讨地佐辛静脉注射辅助罗哌卡因在腹腔镜结肠癌根治术中的作用，本研究主要分析地佐辛静脉注射辅助罗哌卡因对腹腔镜结肠癌根治术患者围术期免疫、应激及认知功能的影响，旨在为腹腔镜结肠癌根治术麻醉方式的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年4 月至2019 年5 月西安市人民医院收治的100例结直肠癌患者作为研究对象。纳入标准：年龄＞18岁；手术病理确诊原发性结直肠癌；美国麻醉师协会分级Ⅰ～Ⅱ级[4]；择期行腹腔镜根治术；患者知情同意。排除标准：严重心、肝、肾、肺功能障碍者；术前存在急慢性感染者；凝血功能异常者，全身血液系统疾病者；无法控制高血压者；其他恶性肿瘤者；有消化性溃疡史者；合并重度精神障碍者；有阿片类药物长期应用史或对其过敏者；孕期或哺乳期女性；不能配合者。按随机数表法将患者分为对照组和观察组各50 例。对照组中男性29 例，女性21 例；年龄26～79 岁，平均(59.6±15.4)岁；平均体质量(64.8±10.6)kg；结肠癌28 例，直肠癌22 例；肿瘤TNM分期[5]：Ⅱ期21例，Ⅲ期29例。观察组中男性28例，女性22 例；年龄25～78 岁，平均(65.0±14.9)岁；体质量(60.1±11.2)kg；结肠癌27 例，直肠癌23 例；肿瘤分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期27 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 麻醉方法 两组患者术前60 min 肌注阿托品0.5 mg+苯巴比妥钠100 mg，监测生命体征。采用相同的麻醉诱导方式。具体方法：靶控输注(TCI)丙泊酚2.5～3.0 μg/mL+瑞芬太尼2.5～3.0 ng/mL+顺阿曲库铵0.25 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg，180 s 后经口气管插管，连接导管、呼吸机，行机械通气。对照组患者切皮前10 min采用0.5%罗哌卡因(扬子江药业集团南京海陵药业有限公司生产，国药准字H20113446)切口浸润麻醉，剂量20 mL。观察组患者于切皮前5 min、术毕即刻静脉注射40 μg/kg 地佐辛(扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20080329)。两组患者术中麻醉维持：微量泵入丙泊酚4～8 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，间断注射顺阿曲库铵2～4 mg，维持双频指数40～55[6]。机械通气：呼吸频率10～14 次/min，潮气量6～9 mL/kg，呼氧流量2～3 L/min。手术结束前30 min 静滴10 mg 阿扎司琼，术毕停输全麻药物，自主呼吸恢复后静注阿托品0.5 mg+甲硫酸新斯的明1.0 mg，连接自控镇痛泵(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)，对照组患者镇痛泵配方为2 μg/kg舒芬太尼+生理盐水稀释至100 mL，而观察组患者为0.8 mg/kg地佐辛+生理盐水稀释至100 mL。

1.3 观察指标与检测(评价)方法 ①应激指标：记录两组患者麻醉诱导前5 min(T0)、切皮时(T1)、术毕(T2)、拔管即刻(T3)、拔管后30 min(T4)平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、舒张压(diastolic blood pressure，DΒP)、心率(heart rate，HR)的变化，并采集血标本，采用放射免疫法测定血皮质醇(cortisol，Cor)水平，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。②免疫指标：术前、术后24 h 采集两组患者的血标本，采用美国贝克曼库尔特公司Cyto FLFX型流式细胞仪测定血CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+。③镇痛效果：术毕3 h、8 h、12 h、24 h、48 h，采用视觉模拟评分表(Visual Analogue Scale，VAS)[7]对患者疼痛程度进行评定，并记录两组术后48 h镇痛泵按压次数。④认知功能：术前、术后3 d，采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)[8]对评定认知功能，差值超过2 分视为存在早期认知功能障碍。⑤不良反应：统计两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0 统计软件分析数据。计量数据满足正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间两两比较采用t检验，不同时间点计量数据比较采用重复测量方差分析，组内比较LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者围术期的应激指标比较 两组患者T1～T3点各应激指标明显上升，T4点降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且观察组患者T1～T4点各指标均较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者围术期的应激指标比较(±s)

表1 两组患者围术期的应激指标比较(±s)

注：与T0点比较，aP＜0.05；与对照组同时点比较，bP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

组别观察组对照组例数50 50时间T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4 F 时间/P 时间值F 组间/P 组间值F 交互/P 交互值MAP(mmHg)83.51±10.23 86.02±7.24ab 81.41±9.61ab 87.11±7.41ab 82.23±9.75b 83.53±9.89 96.23±7.67a 89.23±10.11a 112.32±10.25a 90.05±9.57a 152.600，0.001 49.990，0.001 24.880，0.001 HR(次/min)72.24±9.36 75.23±6.73ab 70.83±10.12ab 78.11±9.43ab 73.65±10.04b 72.32±8.97 80.02±10.02a 89.25±9.52a 106.26±12.36a 78.31±10.01a 165.700，0.001 60.341，0.001 36.001，0.001 MDA(mmol/L)4.15±0.23 5.03±0.15ab 4.61±0.21ab 5.74±0.37ab 4.61±0.42ab 4.16±0.25 5.34±0.21a 4.97±0.15a 6.27±0.22a 5.36±0.24a 673.611，0.001 287.601，0.001 28.164，0.001 Cor(nmol/L)198.23±12.23 324.26±25.31ab 300.23±30.61ab 410.26±40.13ab 301.33±30.74ab 199.41±13.01 502.23±30.41a 460.25±22.06a 525.26±26.73a 360.25±27.42a 1 796.014，0.001 1 421.011，0.001 181.800，0.001

2.2 两组患者手术前后的免疫指标比较 术前，两组患者的免疫指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与术前比较，术后24 h，两组患者的CD4+降低，CD8+升高，CD4+/CD8+降低，且观察组患者的CD4+、CD4+/CD8+较对照组高，CD8+较对照组低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者手术前后的免疫指标比较(±s)

表2 两组患者手术前后的免疫指标比较(±s)

注：与对照组术后24 h比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组例数50 50时间术前术后24 h t值P值术前术后24 h t值P值CD4+(%)35.21±2.97 28.15±2.25a 19.127 0.001 35.13±3.01 21.22±3.12 32.091 0.001 CD8+(%)21.23±4.22 22.71±2.61a 3.064 0.001 21.32±4.23 25.65±2.74 8.786 0.001 CD4+/CD8+1.66±0.70 1.24±0.86a 3.807 0.001 1.64±0.71 0.82±1.14 6.268 0.001

2.3 两组患者术后不同时间的VAS评分比较 观察组患者术毕各时间点VAS 评分较对照组低，差异均有统计学意义(P＜0.01)，见表3。观察组患者术后48 h 内镇痛泵按压次数为(2.41±1.02)次/人，明显少于对照组的(4.02±0.97)次/人，差异具有统计学意义(t=8.088，P＜0.01)。

表3 两组患者术后不同时间的VAS评分比较(±s)

表3 两组患者术后不同时间的VAS评分比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组F 时间/P 时间值F 时间/P 时间值F 交互/P 交互值例数50 50术毕3 h 3.16±0.38a 3.98±0.17术毕8 h 2.96±0.24a 3.71±0.21术毕12 h 2.12±0.16a 2.97±0.09 1 302.000，0.001 1 190.021，0.001 3.294，0.001术毕24 h 1.89±0.12a 2.52±0.11术毕48 h 1.23±0.41a 1.97±0.22

2.4 两组患者手术前后的MMSE 评分及认知障碍发生率比较 两组患者术前MMSE评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；术后3 d，观察组患者的MMSE评分较对照组高，差异有统计学意义(P＜0.01)；观察组术后早期认知障碍发生率略低于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者手术前后的MMSE评分及认知障碍发生率比较[±s，例(%)]

表4 两组患者手术前后的MMSE评分及认知障碍发生率比较[±s，例(%)]

注：与同组术前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t/χ2值P值例数50 50术前28.69±0.49 28.73±0.51 0.400 0.690术后3 d 26.76±0.91a 25.18±1.05a 8.041 0.001认知障碍发生率1(2.00)4(8.00)1.895 0.169 MMSE评分(分)

2.5 两组患者的不良反应比较 观察组患者发生恶心、呕吐4例，头晕2例，发生率为12.00%；对照组发生恶心、呕吐3 例，头晕1 例，发生率为8.00%，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.269，P=0.604＞0.05)。

3 讨论

腹腔镜根治术因具备切口小、创伤小、术后恢复速度快、并发症少等优势逐渐推广于结直肠癌患者的临床治疗中。但其为微创介入性操作，除手术切口疼痛外，有超过50%的患者主诉存在不同程度的肩部、膈下疼痛表现，且疼痛程度甚至超过切口疼痛[9]。早期腹腔镜手术多采用罗哌卡因切口浸润镇痛，其存在镇痛及麻醉双重效应，可减轻围术期应激反应，但术后镇痛效果不够理想，可能出现苏醒期躁动[10]。

地佐辛系苯吗啡烷类阿片受体激动-拮抗剂，可完全激动κ受体，产生脊髓以下镇痛效应，同时对呼吸系统影响小，且可激动μ受体，不会产生依赖作用，无μ受体激动所引起的恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应，可减少术后痛觉过敏，无成瘾性，目前在分娩镇痛、术后自控镇痛中均有推广[11-12]。HIRSHMAN 等[13]表示，地佐辛用于术前镇痛可显著降低机体应激反应，提高血流动力学稳定性。本研究中观察组采用地佐辛辅助罗哌卡因镇痛，对照组应用罗哌卡因切口浸润镇痛，结果发现，观察组围术期血流动力学波动较对照组小，其应激指标Cor、MDA的上升幅度较对照组低，同时免疫指标CD4+的下调幅度低于对照组，CD8+的上升幅度低于对照组，免疫抑制较对照组的患者有明显减轻，术后不同时间患者的VAS 评分较对照组低，镇痛效果优于对照组，说明地佐辛镇痛对腹腔镜结直肠癌根治术患者血流动力学影响小，可减轻手术应激反应，减轻免疫抑制反应。考虑到加用地佐辛，当阿片受体与激动剂结合后，可降低脊髓背角传导痛觉信号神经元兴奋性，减少神经末梢P物质释放，抑制伤害性信号传递，降低疼痛对机体的刺激，减轻机体应激反应，起到较好的镇痛效应。同时进行认知功能监测发现，观察组患者术后的认知功能评分较对照组高，说明地佐辛辅助镇痛较罗哌卡因对认知功能的影响更小。分析此类患者术后早期认知功能障碍的发生与神经内分泌、交感神经系统相互作用有关，尤其神经系统非特异性炎症反应是造成认知障碍发生的重要原因[14]，而辅助应用地佐辛可抑制疼痛所致非特异性炎症反应，降低神经系统兴奋性，减少对认知功能的影响。另外，观察组、对照组均未发生严重不良反应，提示加用地佐辛安全性较高。

综上所述，地佐辛静注辅助罗哌卡因对腹腔镜结直肠癌根治术患者免疫功能影响小，可减轻手术应激，镇痛效果好，不会造成早期认知功能障碍，安全性高。