西洛他唑联合阿司匹林治疗老年腔隙性脑梗死的疗效及对患者脑损伤、血液流变学及脑血流动力学的影响

郝涛，陈斌，沈晓娟

1.宝鸡高新医院神经内科，陕西 宝鸡 721000；

2.西安凤城医院神经外科，陕西 西安710018；

3.西安大兴医院神经内科，陕西 西安710016

腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)是神经内科常见疾病，其是指因脑组织深穿支动脉在长期高血压影响下导致血管壁病变而诱发的微梗死或软性化病变，其经慢性愈合后形成不规则腔隙或陷窝，发生于脑干深部白质、丘脑、脑桥等部位的占脑梗死的四分之一，其多见于中老年，患者中约有四分之一可能出现疾病进展，预后较差[1-2]。目前，临床尚无治疗LI 的特效治疗方法，以对症治疗为主，以期达到控制病情的目的。但随着LI患者病情进展，患者脑部血流及血管功能受影响，若不能进行及时有效的治疗，患者认知功能可能因此受损。阿司匹林是临床用于治疗缺血性脑血管疾病的常用药物，具备抑制血小板聚集的作用[3]。西洛他唑是新型的选择性磷酸二酯酶抑制剂，具备抗血小板凝集及扩张脑血管、保护血管内皮的作用。此前有研究认为，西洛他唑联合阿司匹林用于治疗脑梗死不仅可强化抗栓作用，还可减轻患者脑水肿，具有脑保护作用[4]。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)可衡量脑实质损害程度，内皮素(endothelin，ET)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)分泌异常可导致急性脑循环障碍，因此临床可选择上述指标用于评估老年LI 脑损伤程度及脑循环情况。本研究旨在观察西洛他唑联合阿司匹林治疗老年LI的临床疗效，并探讨其对患者脑损伤、血液流变学及脑血流动力学的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年11月宝鸡高新医院神经内科收治的102例老年LI患者为研究对象。纳入标准：①经影像学检查符合《中国脑血管病一级预防指南2015》中LI诊断标准[5]者；②年龄＞60 岁者；③初次确诊者；④患者及其家属知情同意者。排除标准：①发病前意识模糊或存在意识障碍者；②存在一年内脑梗死病史者；③合并精神障碍或认知功能障碍者；④合并严重心、肝、肾等慢性疾病者；⑤存在药物滥用史或酒精依赖史者；⑥合并出血性或缺血性脑血管疾病者；⑦合并恶性肿瘤者；⑧研究用药物过敏者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组51例。两组患者的一般临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》，并经本院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)]

组别观察组对照组t/χ2值P值例数51 51男31(60.78)33(64.71)女20(39.22)18(35.29)0.168 0.682性别 年龄(岁)67.85±5.48 68.37±5.73 0.468 0.641病程(d)3.66±0.85 3.84±0.91 1.032 0.304合并高血压16(31.37)14(27.45)0.189 0.664

1.2 治疗方法 两组患者均予以常规治疗，包括予以调脂、降低血液黏稠度、肝素抗凝等药物治疗。对照组患者在常规治疗基础上予阿司匹林维C肠溶片(生产企业：黑龙江百泰药业有限公司，规格：阿司匹林50 mg/片，批准文号：国药准字H10960293)口服治疗，2 片/次，1 次/d。观察组在对照组基础上，予以西洛他唑(生产企业：浙江金立源药业有限公司，规格：50 mg/片，批准文号：国药准字H20113411)口服，1片/次，2次/d。上述疗程均持续12周，治疗过程中持续随访患者。

1.3 观察指标与检测方法 ①血清指标：治疗前、治疗12 周后，于清晨抽取患者空腹静脉血5 mL，置于含乙二胺四乙酸二钠及抑肽酶的试管中，离心后取上清液，使用酶联免疫吸附试验测定血清NSE 水平，试剂盒由北方生物技术研究所提供，使用放射免疫分析法检测血清ET、CGRP 水平，试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供，检测仪器为SN248Β 型全自动免疫计数器。②血液流变学指标：治疗前、治疗12周后，于清晨抽取患者空腹静脉血5 mL，抗凝后使用全自动血流变测试仪检测全血黏度切变率、血浆黏度、血细胞比容水平。③脑血流动力学：治疗前、治疗12周后，使用彩色多普勒经颅多普勒超声诊断仪(德国DWL公司生产，型号：Doppler X)，检查脑部脑血流动力学[平均流速(mean velocity，Vmean)、阻力指数(resistance index，RI)、搏动指数(pulsatility index，PI)]指标。

1.4 疗效评价标准 治疗12 周后，使用美国国立卫生院卒中神经功能量表(NIHSS)[6]对患者神经功能进行评估，根据NIHSS 评分变化评估患者治疗效果。显效：治疗后NIHSS 评分较治疗前相比，降幅＞30%；有效：治疗后NIHSS评分较治疗前相比，降幅在10%～30%；无效：治疗后NIHSS 评分较治疗前相比，降幅＜10%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 治疗12 周后，观察组患者的总有效率为90.20%，明显高于对照组的74.51%，差异有统计学意义(χ2=4.317，P=0.038＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的脑损伤血清指标比较 治疗12周后，两组患者血清NSE、ET水平均较治疗前降低，且观察组明显低于同期对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗12 周后，两组患者血清CGRP水平均较治疗前上升，且观察组明显高于同期对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的脑损伤血清指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的脑损伤血清指标比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组例数51 51时间治疗前治疗12周后t值P值治疗前治疗12周后t值P值NSE(μg/L)15.26±3.24 12.85±2.26a 6.258＜0.05 15.49±3.36 13.98±2.17 3.900＜0.05 ET(ng/L)86.63±9.55 63.03±7.24a 20.076＜0.05 87.89±9.78 68.58±8.32 15.238＜0.05 CGRP(ng/L)38.47±4.71 47.83±6.24a 12.209＜0.05 39.26±4.58 45.18±5.32 8.541＜0.05

2.3 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较 治疗12 周后，两组患者全血黏度切变率、血浆黏度、血细胞比容较治疗前均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组例数51 51时间治疗前治疗12周后t值P值治疗前治疗12周后t值P值全血切变率4.83±1.18 3.74±0.91a 7.449＜0.05 4.89±1.15 4.35±1.03 3.538＜0.05血浆黏度(mPa·s)1.78±0.43 1.42±0.27a 7.345＜0.05 1.74±0.39 1.58±0.28 3.411＜0.05血细胞比容(%)0.52±0.12 0.42±0.06a 7.935＜0.05 0.53±0.11 0.46±0.07 5.554＜0.05

2.4 两组患者治疗前后的脑血流动力学比较 治疗12周后，两组患者的RI、PI水平均较治疗前降低，且观察组明显低于同期对照组，Vmean水平均较治疗前上升，且观察组明显高于同期对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的脑血流动力学比较(±s)

表5 两组患者治疗前后的脑血流动力学比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组例数51 51时间治疗前治疗12周后t值P值治疗前治疗12周后t值P值Vmean(cm/s)45.56±7.54 54.27±9.67a 7.229＜0.05 44.89±7.75 49.68±8.61 4.182＜0.05 RI 0.77±0.15 0.61±0.14a 7.880＜0.05 0.79±0.16 0.72±0.15 3.225＜0.05 PI 0.91±0.22 0.63±0.15a 10.809＜0.05 0.93±0.24 0.74±0.16 6.784＜0.05

3 讨论

LI发病机制较为复杂，目前临床研究认为其发病与血管、血液及血液流变的异常状态存在联系[7]。此前有研究认为，诱发LI的最为常见的病因在于患者颅内动脉血管发生粥样硬化改变，进而导致血管壁增厚至完全闭塞，而使患者局部脑组织血流量降低，以至于使患者脑组织发生缺血、缺氧、软化甚至梗死[8]。由于LI早期无明显症状，大多数患者就诊时已错失最佳治疗时机，尽管LI致死致残率低于其他缺血性脑血管疾病，但治疗后较易复发，对患者生活影响较大，因此需探寻更积极有效的治疗方案。

阿司匹林可通过环氧化酶活性部分的乙酰化而使环氧化酶失活，进而抑制血小板聚集，阻断血栓形成，其治疗缺血性卒中等血栓性疾病临床效果显著[9]。西洛他唑与常规抗血小板药物相比，具备扩张血管平滑肌、抗细胞增殖、保护血管内皮细胞的作用[10]。本研究结果显示，治疗后观察组患者总体疗效及总有效率均高于对照组，其原因可能在于：与阿司匹林相比，西洛他唑具备更多作用靶点，可抑制磷酸二酯酶活性、阻碍环磷酸腺苷降解及转化，可有效预防动脉粥样硬化及血栓形成；联合用药具备显著的抗血小板协同作用，更有利于患者病情康复。此前刘云兵等[11]研究证实，西洛他唑联合阿司匹林使用时，抗血栓效果明显增强，其作用机制可能与抗血小板信号放大有关。

NSE 特异性存在于机体神经及神经元内分泌细胞质中，仅在机体发生脑损伤时，才会大量进入血循环[12]。ET、CGRP 均是机体的血管活性多肽，ET 属于缩血管物质，ET可刺激兴奋性氨基酸释放，加速神经细胞死亡，进而加重患者症状；CGRP 可维持细胞内Ca2+的稳态，而血清中CGRP 含量降低不利于患者神经功能恢复[13-14]。本研究结果显示，治疗12周后，观察组患者血清NSE、ET、CGRP 水平优于对照组，证实西洛他唑联合阿司匹林对减轻老年LI患者神经损伤、促进血管恢复作用显著，其原因可能与西洛他唑可提升细胞内环磷酸腺苷水平，促进自身血管内皮恢复及再生有关。

由于老年患者处于神经功能衰退的时期，而脑部长期处于血流不畅或供血不足的状态会对患者认知功能造成负面影响。因此，需探究从根本改善影响LI患者神经功能、认知功能的因素。从两组患者血液流变学、脑血流动力学变化来看，观察组患者治疗后血液流变学、脑血流动力学改善情况更好，证实西洛他唑联合阿司匹林可有效解除脑血管堵塞，增加血流量。其原因可能在于：联合用药可增强药物抗血小板聚集及溶栓作用；西洛他唑可调节血脂水平，有利于促进血管扩张，延缓血管内斑块形成，进而发挥降低血管闭塞程度、保持脑血流通畅、增加脑血流的作用。此前张卫涛等[15]研究证实，西洛他唑联合阿司匹林对老年脑血管疾病患者的全血黏度切变率、血浆黏度、相对血液黏度切变率等血液流变学指标有显著调节作用，与本研究结果存在一定相似之处。

综上所述，西洛他唑联合阿司匹林治疗老年LI疗效优于使用阿司匹林单药，能促进患者神经功能恢复，对改善脑血流状况有显著效果。