达格列净联合依那普利治疗2型糖尿病肾病的疗效及对患者血清Cys-C、Hcy水平的影响

黄家锋，沓世泽，欧玉玲

罗定市人民医院内三科，广东 云浮 527200

糖尿病肾病是比较常见的一种糖尿病的并发症，患者在早期呈现出于运动后排泄尿白蛋白率明显提升，在中期排泄尿白蛋白率继续提升，在后期释放大量尿蛋白，导致患者血压升高，造成较为严重的神经病变或心肌病变，所以要对糖尿病肾病病患高度重视并及时给予治疗[1]。糖尿病肾病在疾病控制过程中要着重管理血糖，因此选择降糖药物对血糖水平的稳定进行维持[2]。达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)，属于一种新型的降血糖药，在此类药物中首个获准上市，它能够对SGLT2 实施选择性地阻断，使近曲小管重吸收葡萄糖的概率降低，使排泄在尿液中的葡萄糖增加，从而使血糖得到有效的控制，它发挥的降糖作用不对胰岛素产生依赖作用，能够使糖尿病肾病患者发生低血糖的概率降低，对肾脏也有潜在的保护作用[3]。近端的肾小管S1 段为SGLT2 分布的主要区域，肾小球过滤后的90%的葡萄糖由SGLT2进行重吸收入血，葡萄糖被SGLT2重吸收的同时钠离子也被等分子地重吸收[4]。依那普利属于抑制血管紧张素转换酶剂，能够对肾小球毛细血管承受的压力进行降低，使高滤过状态被纠正，从而使肾功能的衰竭速度得以延缓[5]。血清胱抑素C(Cys-C)与同型半胱氨酸(Hcy)为目前发现的能有效及时地对肾功能损伤进行反映的新指标，可对糖尿病肾病的肾损伤状况进行反映。基于此，本研究选取我院近年来治疗的2 型糖尿病肾病患者为研究对象，探讨达格列净联合依那普利对2 型糖尿病肾病的治疗效果及对患者Cys-C、Hcy水平的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月至2020年12月于罗定市人民医院内三科治疗的108 例2 型糖尿病肾病患者为研究对象。纳入标准：①均符合2型糖尿病诊断标准[6]；②均符合糖尿病肾病的诊断标准[7]；③患病时间大于1 年；④糖化血红蛋白(HbA1c)介于7.0%～10.5%；⑤尿微量白蛋白/尿肌酣(ACR)介于30～300 mg/g；⑥入组前仅对血糖进行过干预。排除标准：①伴有糖尿病等慢性并发症者；②伴有心肺功能严重受损者；③慢性肾小球肾炎、风湿免疫性疾病、高血压等继发肾病者；④妊娠糖尿病等较为特殊的糖尿病。依据随机单双数法将患者分为对照组和联合组，每组54 例。联合组患者中男性32例，女性22例；年龄25～67岁，平均(41.71±4.31)岁；病程1～5年，平均(3.03±1.17)年。对照组患者中男性33例，女性21例；年龄24～68岁，平均(41.17±4.06)岁；病程2～5年，平均(2.95±1.11)年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者采用依那普利进行治疗，首先对患者实施生活方式干预，给予降尿蛋白、降脂等基本治疗，然后口服依那普利(生产商：北京红林制药有限公司，规格：10 mg：6.25 mg×8 片)，1 次/d，10 mg/次。联合组患者在对照组治疗的基础上采用达格列净(生产商：阿斯利康制药有限公司；规格：10 mg/片)治疗，1次/d，10 mg/次。两组患者均治疗3个月。

1.3 观察指标与检测方法 (1)治疗3个月后，评估两组患者的临床疗效。(2)治疗3 个月后，比较两组患者的血压、体质指数(ΒMI)、空腹静脉血糖(FΒG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，并比较两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy 水平。测量所有患者的体质量、身高，并计算ΒMI；于清晨空腹状态下采集6 mL 静脉血，选择葡萄糖氧化酶法检测FΒG，高效液相色谱法检测HbA1c，双缩脲法检测24 h 尿蛋白定量，全自动生化分析仪检测TG、TC、Cys-C及Hcy水平。

1.4 评价标准[7]显效：泡沫尿消失，肾功能、尿蛋白恢复正常，24 h 尿总蛋白、24 h 尿量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)下降到正常水平；有效：临床症状得到改善，有正常的肾功能，24 h 尿总蛋白、24 h尿量白蛋白、ACR 下降幅度超过50%；无效：临床症状、实验室检查指标、肾功能均没有变化。总有效率为显效率与有效率之和。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 联合组患者的治疗总有效率为94.44%，明显高于对照组的77.78%，差异有统计学意义(χ2=6.271，P=0.012＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两 组 患 者 治 疗 后 的 血 压、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC、TG 比较 联合组患者治疗后的收缩压、舒张压、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者的TG水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后的血压、BMI、FBG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、TC、TG比较(±s)

表2 两组患者治疗后的血压、BMI、FBG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、TC、TG比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

组别对照组联合组t值P值例数54 54收缩压(mmHg)128.93±9.59 120.75±8.95 4.582 0.001舒张压(mmHg)82.73±7.04 75.37±6.37 5.697 0.001 ΒMI(kg/m2)25.93±3.51 23.11±2.48 4.193 0.001 FΒG(mmol/L)8.32±3.06 6.44±1.75 3.919 0.001 HbA1c(%)9.71±1.98 7.60±1.58 6.121 0.001 24 h尿蛋白定量(g)1.52±0.54 0.89±0.45 6.586 0.001 TC(mmol/L)4.66±0.87 4.29±0.84 2.248 0.026 TG(mmol/L)1.85±1.59 1.82±1.16 0.112 0.911

2.3 两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy水平比较 治疗后，两组患者的Cys-C、Hcy 水平明显低于治疗前，且联合组患者治疗后的Cys-C、Hcy 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别对照组联合组t值P值例数54 54治疗前1.72±0.83 1.73±0.79 0.064 0.949治疗后1.43±0.79a 0.95±0.50a 3.773 0.001治疗前34.86±17.94 35.03±17.37 0.050 0.960治疗后26.25±11.73a 12.83±6.82a 7.268 0.001 Cys-C(μmol/L) Hcy(mg/L)

3 讨论

糖尿病患者中有90%左右属于2 型糖尿病，由于疾病的不断发展，导致肾脏血流动力学异常，这会加重肾间质、肾小球、肾脏血管的损伤，使肾脏出现代谢异常，进而发展为糖尿病肾病[8]。糖尿病肾病为常见的一种糖尿病并发症，患者早期运动之后排泄的尿白蛋白概率明显增加，中期排泄尿白蛋白概率持续升高，后期释放大量尿白蛋白，导致患者血压不正常，进而出现神经病变或心肌病变[9]。

依那普利是一种抑制血管紧张素转换酶的药剂，服用之后，能于肝脏之内进行水解，产生依那普利拉，对血管紧张素Ⅰ进行抑制，防止其转变为血管紧张素Ⅱ，使分泌醛固酮减少，肾素活性增高，进而扩张肾小球小动脉，使其内部压力降低，缓解肾小球的高滤过状况，降低尿蛋白量，最终至善肾功能[10]。结合使用依那普利与降糖方案是治疗2型糖尿病肾病的主流方案，对缓解病情有积极作用，此病会随着病情的发展使肾功能恶化加剧，所以在早期开展治疗时必须强效、彻底。有文献表明2 型糖尿病病患通过依那普利进行治疗之后肾功能出现恶化，这表明2 型糖尿病患者在治疗肾病时需选择同依那普利作用机制不相同的药物共同使用，避免由于单一药物的使用造成疗效不显著，或者病情恶化[11]。

达格列净为SGLT2抑制剂的典型代表性药物，属于亲和力较低的一种转运蛋白，肾脏对其有较高的特异性。该药的特异性与选择性比较高，经由对肾近端小管内的重吸收葡萄糖实施阻断，使排泄尿葡萄糖增强，同时可使肾小球高滤过降低以及血尿酸、体质量、血压降低[12]。由于达格列净的降糖机制不是由分泌胰岛素来控制血糖，并对β细胞功能有潜在的保护作用，针对降糖药物或控制胰岛素不佳的病患，这是新的选择。达格列净能够对SGLT2 的表达实施抑制，并对肾素-血管紧张素系统进行抑制，从而对重构肾脏血管进行抑制，实现肾脏保护、糖尿病肾病发展延缓的目的。有文献表明糖尿病伴发高血压的病患使用SGLT2抑制剂能够使血压降低，同时心率不会增加[13]。本研究显示，通过达格列净联合依那普利进行治疗的病患的血压明显低于单独使用依那普利进行治疗的病患，一方面，这可能是由于渗透性利尿造成尿量增加，能够使血管内容量降低，进而降低血压；另一方面可能是SGLT2 抑制剂能够使近端小管重吸收钠减少，排出尿纳增加，进而使血压降低。现在认为不正常的血流动力学与胰岛素抵抗是形成白蛋白尿的基本，高滤过状态、肾小球高压力被胰岛素抵抗加重，增加了排泄白蛋白率，除此之外，由于高血糖造成糖基化循环的白蛋白，从而滤过白蛋白增加，白蛋白在尿液中增加[14]。重吸收葡萄糖被SGLT2抑制剂抑制，对肾糖阈进行降低进而使排泄尿葡萄糖增加，最终降低葡萄糖水平。

Cys-C 不受肾小球滤过膜的制约，于近曲小管被完全重吸收，之后重新回到血液循环内，血清Cys-C的浓度同滤过肾小球率为负相关关系，若轻微损伤肾小球滤过作用，Cys-C浓度就会立即提升，所以Cys-C是对肾功能进行评估的敏感指标[15]。Hcy 产生于氨基酸代谢，代谢、排泄Hcy 的器官是肾脏，动脉血15%左右的Hcy 由肾小球滤过之后又全部由肾小管重吸收，再于肾实质内由转硫基与转甲基代谢，健康肾脏可以生产同肾小球滤过相等的Hcy，保证血循环Hcy 可以维持动态平衡。相关文献表明，Hcy 升高同糖尿病引发的微血管病变相关，糖尿病微血管合并症可能是因为高Hcy 血症的参与，高Hcy 血症与蛋白摄入、糖尿病、高血压互不干扰，是影响排泄尿蛋白的重要因素[16]。本研究通过达格列净联合依那普利进行治疗的病患的Cys-C、Hcy 明显低于单独使用依那普利进行治疗的病患，差异均有统计学意义(P＜0.05)，这提示达格列净可进一步降低病患的Cys-C、Hcy水平。

综上所述，达格列净联合依那普利对2 型糖尿病肾病进行治疗有显著的疗效，同时可以使收缩压、舒张压、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC、血清Cys-C及Hcy水平得到有效的降低，值得推广应用。