糖尿病患者视盘血流密度和视盘旁视网膜神经纤维层厚度的定量研究

吴慧慧, 张 雪, 王 艳, 刘 彦, 罗 娜, 陈 放

(扬州大学附属苏北人民医院, 1. 眼科, 2. 内分泌科, 江苏 扬州, 225000)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)最常见的微血管并发症，目前已经成为中国工作年龄人群致盲的主要原因[1-2]。既往研究[3]显示, DM患者出现临床可见视网膜病变前，已存在视网膜神经血管损害。近年来，大部分学者将研究的目光集中于视网膜的黄斑区，忽略了视盘。有学者[4-5]对DM患者的视盘部微循环和神经纤维层的改变进行了研究，但结论并不一致。本研究基于光学相干断层扫描血管成像(OCTA)技术，定量分析不合并糖尿病视网膜病变(noDR)DM患者和合并轻中度非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)DM患者的视盘部微循环、神经纤维层指标，探讨DR早期视盘部微循环和结构的影像学表现，为DR患者的早期健康管理和个性化诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2021年1月在苏北人民医院就诊的DM患者72例为研究对象。由内分泌科医生依据美国糖尿病学会糖尿病诊断标准[6]确诊1型或2型DM, 再经苏北人民医院眼科资深眼底病医生按照糖尿病视网膜病变国际分期标准将DM患者分为noDR组和轻中度NPDR组。noDR组52例，其中男32例，女20例, 97只眼；轻中度NPDR组20例，其中男11例，女9例, 30只眼。同时纳入同期体检的年龄、性别相匹配的健康者30例(53只眼)作为对照组，其中男16例，女14例。本研究为经由扬州大学附属苏北人民医院医学伦理委员会审核批准，并取得参与者书面知情同意的横断面研究。

noDR组和轻中度NPDR组纳入标准: 符合美国糖尿病学会糖尿病诊断标准的1型或2型DM患者[6]; 年龄≥18周岁者。眼底无任何临床可见DR表现者纳入noDR组，眼底为轻度或中度NPDR表现者纳入轻中度NPDR组。noDR组和轻中度NPDR组排除标准: DM合并可能影响眼底的全身疾病者，如阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性心脏病等；任何原因或不明原因的黄斑水肿者；合并其他眼底疾病者，如老年性黄斑变性、黄斑前膜、视网膜静脉阻塞等；有青光眼既往史患者，或眼压>21 mmHg者，或双眼眼压差>5 mmHg者；合并屈光不正≥1.00 D者; 既往有内眼治疗史患者，包括视网膜激光光凝、玻璃体腔药物注射、玻璃体切除术等(超过6个月的白内障手术史除外)；屈光介质混浊影响OCTA图像获取或获取图像质量<6/10者。

对照组纳入标准: 既往无DM病史，血糖和糖化血红蛋白正常者; 眼底无异常且既往无眼病及眼部手术史者; 最佳矫正视力≥1.0, 且屈光度绝对值≤1.00 D者。对照组排除标准: 有严重心血管疾病、神经退行性疾病等可能影响眼血流和神经元的全身性疾病患者; 屈光介质混浊影响OCTA图像获取或获取图像质量<6/10者。

1.2 方法

收集研究对象的一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)等。DM患者另需记录糖尿病类型及病程。采集参与者静脉血，测定糖化血红蛋白(HbA1c)和总胆固醇(TC)。使用慢性肾脏病协会(CKD-EPI)公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)。

3组受检者均采用国际标准视力表测定最佳矫正视力(BCVA), 并转换为对数视力表 (LogMAR)视力；采用非接触眼压计测量眼压; 双眼充分散瞳后，经裂隙灯生物显微镜检查双眼眼底，并进行眼底照相。受检眼充分散瞳后，由一位经验丰富的眼科技术员采用光学相干断层扫描仪 (RTVue XR, 美国Optovue公司)进行扫描。选择Angio Disc 4.5 mm模式，调整OCTA仪器至合适高度，受检者端坐于仪器前，下巴置于下方下巴托上，前额紧贴上方额托，紧闭双唇，调整扫描镜头至与瞳孔对齐，嘱受检者注视固视目标即鼻侧蓝色“十”字标记，将扫描镜头缓慢推进后开始扫描，获得清晰视盘区4.5 mm×4.5 mm的OCTA图像。扫描过程中，受检眼始终注视固视目标，尽量减少移动和瞬目。图像信号质量指数>6的OCTA图像被予以采纳。

1.3 观察指标

采用仪器内置Angio Vue软件系统进行数据采集。总血流密度(tVD), 指血流灌注面积与总测量面积的比值，包括大血管和毛细血管。将仪器内置软件自动去大血管化后获得的毛细血管血流灌注面积与总测量面积的比值定义为毛细血管血流密度(cVD)。视盘区被分为视盘内和视盘旁。视盘内是指以视盘为中心，直径为2 mm的圆形区; 视盘旁是指以视盘为中心，直径2 mm和4 mm的圆之间的环形区域。视盘旁又分为上半侧、下半侧(以0～180 °线分界)以及颞侧 (T)、上方 (S)、鼻侧(N)、下方(I)(45～225 °线与135～315 °线交叉分界)，共6个分区(图1)。分别记录视盘、视盘内、视盘旁及各分区tVD、cVD, 以及视盘旁及各分区视网膜神经纤维层(pRNFL)厚度。

A: 视盘内; B: 视盘旁(黄色区域代表测量范围)。T: 颞侧; S: 上方; N: 鼻侧; I: 下方。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 各组一般资料比较

对照组、noDR组、轻中度NPDR组年龄、性别构成、LogMAR BCVA、收缩压、舒张压、BMI、血总胆固醇、eGFR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。noDR组与轻中度NPDR组的DM类型、DM病程、HbA1c比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 各组视盘区血流密度比较

对照组、noDR组和轻中度NPDR组的视盘整体(包括视盘内、视盘旁、视盘旁上半侧、视盘旁下半侧)tVD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组视盘总血流密度比较 [M(P25, P75)] %

noDR组视盘cVD低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组视盘内cVD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。noDR组视盘旁cVD低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。轻中度NPDR组视盘旁cVD低于对照组，高于noDR组，但差异无统计学意义(P>0.05)。noDR组下半侧cVD低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 其他分区cVD比较，差异无统计学意义。见表2。

%

2.3 各组pRNFL厚度比较

对照组、noDR组、轻中度NPDR组视盘旁pRNFL厚度分别为(117.98±10.60)、(111.37±10.19)、(116.7±10.81) mm。noDR组pRNFL厚度小于对照组，轻中度NPDR组pRNFL厚度大于noDR组，差异均具有统计学意义(P<0.05); 对照组与轻中度NPDR组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

视盘旁进一步分区比较，在视盘旁的上半侧、下半侧、鼻侧和下方分区中，noDR组pRNFL厚度均小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组与轻中度NPDR组pRNFL厚度在所有视盘旁分区中比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。在视盘旁的下半侧和下方分区中，轻中度NPDR组pRNFL厚度大于noDR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

mm

2.4 DM患者pRNFL厚度与视盘旁cVD之间的相关性分析

在视盘旁及其6个分区中, DM患者pRNFL厚度与对应cVD均呈正相关，其中颞侧呈弱相关，其余分区均呈中等程度相关。见表4。

表4 DM患者pRNFL厚度与对应cVD的相关性分析

3 讨 论

DM不仅会造成黄斑区损害，视盘区微循环和神经结构也会受累。本研究使用OCTA研究DM患者视盘部微循环和神经结构改变发现: noDR的DM患者视盘、视盘旁cVD均较对照组降低; noDR的DM患者pRNFL厚度较正常人变薄，而轻中度NPDR患者pRNFL厚度较noDR的DM患者增厚; DM患者pRNFL厚度与cVD呈正相关。

近年来，研究[7]发现较正常人而言, noDR的DM患者已出现黄斑区血流密度下降、中心凹无血管区面积扩大，且随着DR严重程度的增加，黄斑区微循环损害加重[8]。有研究[4, 9]显示，不仅在黄斑区，早在DR临床前期视盘部微循环亦已受到损害。李海东等[10]使用OCTA研究发现，DM患者视盘旁cVD显著低于正常人，但该研究并未对DM患者根据眼底有无DR进一步分析。本研究将DM患者根据眼底情况分为noDR组和轻中度NPDR组，结果显示, noDR组视盘cVD较对照组降低，与相关研究[4]结果一致，表明早在DR临床前期, DM患者已发生视盘微血管异常。血流密度受到血管数量、血管长度以及血管直径的影响。本研究认为, DM患者视盘毛细血管因DM引起的缺血、缺氧，早期毛细血管可能发生收缩，而随着损害的不断加重，毛细血管可出现代偿性扩张。轻中度NPDR的DM患者视盘cVD低于对照组，高于noDR组，但差异不显著，可能与样本量较小有关。在对视盘进一步分区研究时发现, DM患者视盘旁cVD较正常人降低，而视盘内cVD并未降低，可能与血流密度与毛细血管和视盘之间的距离有关[11]。血流下降导致血流储备减低，距离远的血管先收缩，因此视盘旁血流密度较视盘内先变化。此外，本研究中各组间视盘tVD无显著差异，而cVD差异显著，这可能是因为DM主要损害毛细血管。这些发现提示早在DR的临床前期，DM患者视盘部微循环已出现异常，同时视盘旁cVD对于微循环异常更为灵敏。

视网膜电图、微视野和神经视网膜组织学研究[12-14]发现, DR可造成神经视网膜改变。研究[15]发现, noDR的DM患者视网膜发生神经退行性病变的表现为pRNFL厚度变薄，并认为是DM患者DR临床前期视盘结构的特征性改变。本研究也证实noDR的DM患者pRNFL厚度较正常人变薄，与上述研究结果相似。而对于NPDR患者pRNFL厚度的变化，既往研究的结果并不一致。有研究[16-17]发现, NPDR患者pRNFL厚度较noDR的DM患者变薄。而有研究[18]发现，轻中度NPDR患者pRNFL厚度较noDR的DM患者增厚，该研究与本研究结果类似。分析原因可能是在DM早期，视盘旁cVD的降低影响了pRNFL的营养供应，从而导致pRNFL厚度变薄，但是随着视盘旁cVD的进一步降低，可能引起细胞水肿，表现为pRNFL厚度增厚。本研究中，与对照组相比，noDR的DM患者pRNFL厚度在视盘旁及视盘旁上半侧、下半侧、鼻侧和下方分区中均变薄，而视盘旁cVD仅在视盘旁及其下半侧区中降低，推测DM引起的早期神经视网膜改变可能早于视网膜微血管改变，但还需进一步研究明确。

本研究发现，视盘旁cVD与pRNFL厚度呈正相关，表明DM患者视盘神经及血管改变可能存在一定相关性，这与既往研究[5]结果一致。但有研究[19]并未发现NPDR患者视盘旁cVD与pRNFL厚度的相关性，其认为DR引起的神经、血管损害可能存在着不同的机制，但是该研究样本量较小，且纳入患者均为NPDR者，这可能是其与本研究结果存在差异的原因。但本研究仍存在一些局限性: 本研究为横断面研究，不能明确视盘旁cVD和pRNFL厚度变化的先后顺序及机制，无法观察微循环和神经纤维层损害的具体过程; 样本量有限，可能会造成数据的偏倚；缺乏对神经功能的评估，未来还需要加入多焦视网膜电流图等视网膜功能检查进一步分析。

综上所述，采用OCTA可以观察到DR临床前期患者视盘微血管和神经纤维层损害，且神经纤维层损害较微血管损害更明显。同时，DM患者视盘神经和血管损害机制可能存在一定程度的相关性，但具体机制还需进一步证实。