急性药物性肝损伤患者中医证候要素分布特征探讨

唐颖慧, 刘皎皎, 李粉萍, 何瑾瑜, 杨跃青, 薛敬东, 叶苗青

(陕西省中医医院, 陕西 西安, 710003)

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，至今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段[5-8]。急性DILI是由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤，病程一般小于6 个月，临床分型采用医学科学国际组织委员会(CIOMS)药物性肝损伤分型标准，临床分型包括肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型[9-11]。药物性肝损伤受多方面因素影响，至今尚无可靠诊断指标。本研究对194例DILI住院患者进行病例调查，观察DILI患者的中医证候分布规律，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用横断面回顾性研究调查2015年1月—2018年1月陕西省中医医院、陕西省西安市中医院、陕西省安康市中医院、陕西省榆林市中医医院、陕西中医药大学附属医院等5家三级甲等中医医院肝病科住院且诊断为急性DILI(DILI、药物性肝炎、药物性肝病)的234例患者的临床资料，经过再次分析病历并按照入选标准等剔除不符合要求的患者后最终纳入194例患者，其中男80例，女114例，年龄19～78岁。

西医诊断标准: 参照2019中华医学会消化病学分会制订的《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》进行诊断。急性DILI的诊断仍属于排他性诊断，首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估确定肝损伤与可疑药物的相关度。

纳入标准: ① 患者年龄18～78岁，性别不限; ② 患者服药后大多在 1～4 周内出现肝损伤表现(少数潜伏期可达数月或更长时间); ③ 部分患者初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等; ④ 患者有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现; ⑤ 患者周围血嗜酸性粒细胞大于6%; ⑥ 患者有关病毒性肝炎的血清学标志物阴性[也可能以往为无症状乙肝表面抗原(HBsAg)携带者，但在此基础上发生药物性肝病]; ⑦ 患者偶然再次给药后又发生肝损伤。以上患者出现②并同时出现③～⑦中任意2条即纳入本研究。

根据《中医诊断学》中医证型诊断标准对主要证型进行中医辨证，包括肝胆湿热证、湿热蕴脾证、肝郁脾虚证、其他证。(1) 肝胆湿热证之主症: ① 胁肋灼热; ② 口干口苦; ③ 舌红苔黄腻; ④ 脉弦数或弦滑。次症: ① 腹胀; ② 大便不调; ③ 小便短赤。凡具备主症之胁肋灼热或其余主症中2项加次症1项，脉象基本符合则可定为肝胆湿热证。(2) 湿热蕴脾证之主症: ① 皮目黄染，黄色鲜明; ② 脘闷、纳呆、腹胀; ③ 口干或口臭; ④ 大便秘结或黏滞不爽; ⑤ 舌苔黄腻。次症: ① 恶心、呕吐; ② 小便黄赤; ③ 胁肋胀痛。凡具备主症之皮目黄染，黄色鲜明或其余主症中2项加次症1项，脉象基本符合弦滑或滑数，可定为湿热蕴脾证。(3) 肝郁脾虚证之主症: ① 胁肋胀痛或窜痛; ② 急躁易怒，喜太息; ③ 口干口苦。次症: ① 纳差或食后胃脘胀满; ② 大便稀溏; ③ 腹胀; ④ 嗳气; ⑤ 乳房胀痛或结块。凡具备主症2项(其中胁肋胀痛或窜痛为必备项目)，加次症2项，脉舌基本符合舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦，可定为本证。(4) 其他证，即无法归纳为上述证型者。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病、阻塞性黄疸等其他肝病患者。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，选择各家医院肝病科中首次诊断为急性DILI(DILI、药物性肝炎、药物性肝病)的患者，制订量表并记录患者出生日期、性别、婚姻状况、职业、生命体征(血压、心率、呼吸)、个人嗜好(吸烟、饮酒)、用药史(药物种类、起病时间、有无合并用药等)、药物过敏史、合并疾病情况、中医症状体征及中医辨证论治和实验室检查(肝功能、血常规)、腹部B超、治疗情况、预后情况。

1.3 统计学方法

将数据录入Epidate 3.0, 经过数据转换后进行统计分析，采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计，计数资料比较采用χ2检验，有序资料采用秩和检验，计量资料采用均数±标准差表示，比较行t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 急性DILI患者住院情况

查阅陕西省5家三级甲等中医医院肝病科近3年患者住院情况，急性DILI住院人次占肝病科住院总人数的0.9%, 见表1。

表1 2015—2018年陕西省5家三级甲等中医医院肝病科住院人次情况

2.2 急性DILI药物种类分布

引起DILI的194例患者中，中药制剂引起的DILI占比为50.5%(98例)，说明引起DILI的主要原因是中药制剂，另外抗结核药物以及皮肤病相关药物的应用也是引起DILI的主要原因，占比分别为15.5%(30例)及24.2%(47例)，另外9.8%(19例)的DILI为其他药物引起。

2.3 急性DILI与年龄、性别的关系

查阅陕西省5家三级甲等中医肝病科诊断为急性DILI(DILI、药物性肝炎、药物性肝病)的234例患者资料，患者的诊断情况再参照2015年10月中华医学会肝病学分会肝病学组制订的《药物性肝损伤诊治指南》进行评估，再次明确临床诊断为DILI的患者共194例，诊断符合率82.9%。19～39岁患者的急性DILI率为37.6%, 40～60岁患者的急性DILI率为53.6%, 61～75岁患者的急性DILI率为8.8%, 3个年龄段患者的急性DILI率比较，差异有统计学意义(χ2=1.902,P=0.003 4), 说明急性DILI与年龄有相关性，提示该病多发于19～39岁与40～60岁年龄段。男性患者急性DILI率比较，差异无统计学意义(χ2=0.342,P=0.452), 见表2。

表2 急性药物性肝损伤与年龄、性别的关系

2.4 急性DILI与吸烟、饮酒的关系

吸烟患者急性DILI率为6.1%, 不吸烟患者为93.9%, 吸烟患者与不吸烟患者的急性DILI率比较，差异有统计学意义(χ2=1.798,P<0.05)。饮酒患者急性DILI率为11.3%, 不饮酒患者为88.7%。饮酒患者与不饮酒患者的急性DILI率比较，差异有统计学意义(χ2=0.780,P<0.05)。本研究对象的吸烟率仅为6.2%, 饮酒率仅为11.3%, 难以说明急性DILI的发病与吸烟、饮酒的相关性，见表3。

表3 急性药物性肝损伤与吸烟、饮酒的关系

2.5 急性DILI主要中医症状分析

肝损伤患者主要中医症状统计分析发现，前3位的中医症状为乏力 182例(93.8%), 食欲不振158 例(81.4%), 胃脘胀满118例(60.8%); 其次为恶心66 例(34.0%), 呕吐30 例(15.5%), 厌油34例(17.5%), 尿黄88 例(45.4%), 大便干结36 例(18.6%), 大便稀溏8例(4.1%), 发热8例(4.1%), 皮肤瘙痒32例(16.5%), 身目黄染84例(43.3%)。

2.6 急性DILI中医疾病分析

急性DILI患者中医疾病统计发现，中医诊断以肝系疾病为主，共174例(89.7%), 其中黄疸病74例(38.1%)、胁痛病94例(48.5%); 其次为脾胃疾病，共10例(5.2%), 主要为痞满病、湿阻病、胃痛病等; 再次为肺部疾患，共8例(4.1%), 主要为肺痿病、肺痨病及咳嗽病，主要原因为这部分患者结核治疗导致了肝损伤; 最后为其他疾病2例(1.0%)。

2.7 急性DILI主要中医证候分析

中医证候分布为肝郁脾虚证(37.1%)、肝胆湿热证(33.0%)、湿热蕴脾证(20.6%)、其他证(9.3%), 见表4。

表4 急性药物性肝损伤的主要中医证侯分布情况

2.8 急性DILI中医舌脉分析

对194例急性DILI患者舌脉进行统计分析发现，急性DILI患者的舌象以舌淡红，苔薄白，舌质红，苔黄腻或舌淡，苔薄白居多，脉象以弦滑、弦、弦细为主。

3 讨 论

中医学虽无药物性肝损伤这一病名，但对于药物的毒性早有认识，且对药物毒性的预防提出了见解。《黄帝内经》中记载: “帝曰: 有毒无毒，服有约乎？岐伯曰: 病有新久，方有大小，有毒无毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六; 常毒治病，十去其七; 小毒治病，十去其八; 无毒治病，十去其九; 谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。”《儒门事亲》曰: “凡药皆毒也，非止大毒，小毒谓之毒，虽甘草、人参，不可不谓之毒，久服必有偏胜。”古人所言药物的毒性包括了药物不良反应，对于DILI的防治有实际意义。急性DILI临床表现多为身困乏力、食欲不振、脘腹胀满、恶心、呕吐、胁痛、身目黄染等症状，慢性肝损伤可表现为肝脏肿大、肝掌、蜘蛛痣等体征，中医学认为属于“黄疸” “胁痛” “积聚”等范畴[12-13]。中医学中并未系统完善地记载急性DILI, 由于其主要表现为黄疸，故古代的黄疸文献值得借鉴。根据急性DILI临床表现症状可归属于“胁痛” “黄疸”“肝着”“积聚”“鼓胀”等范畴[14]。

中医认为，肝主藏血，司疏泄，肝疏泄不及，导致气机郁滞，气行则血行，气滞则血瘀，不通则痛，胸胁为肝经循行部位，故胁痛; 肝旺乘脾土，导致脾胃升降失司，脾不升清，胃不降浊，进而出现腹胀、纳呆、不欲饮食、恶心、呕吐等症状; 脾虚失于运化，导致湿邪内生，湿邪郁而化热，导致脾胃湿热内生，进而影响肝胆，导致胆汁不循常道，泛于皮肤、四肢，进而出现黄疸，日久化瘀，则成积聚。病位在肝胆，与脾胃密切相关，病机为湿热互结，气滞血瘀。

虽然近年来越来越多的学者关注DILI的中医证型及相关规律的研究，但关于急性DILI中医证型的相关研究文献较少。郭玉明等[15]通过调查1 119例DILI患者中医证候规律得出，肝细胞损伤型DILI多见肝郁脾虚、肝胃不和证，胆汁淤积型DILI多见于肝胆湿热证，混合型DILI可能涉及肝郁脾虚、肝胃不和、肝胆湿热、下焦湿热等证型。马国玲等[16]通过抗结核药物导致DILI的中医证候聚类分析发现, DILI常见的5个证型为湿邪困脾证、肝气郁滞证、脾胃虚弱证、瘀毒内结证、气阴两虚证，主要涉及肝胆和脾胃。周敏等[17]认为，该病起病是毒邪直中脏腑致肝疏泄调达功能受损，木郁则土壅，脾不能升清，胃不能降浊，以致湿热阻滞中焦，湿热蕴结和气滞常常两证兼见，认为瘀热互结为其基本病机，血瘀血热为其主证。高晶等[18]研究发现，湿热者占73.4%, 瘀血阻滞者占78.5%, 认为湿热瘀毒是发作期的病机关键，气虚湿阻瘀血是病机转化的特点。李水芹等[19]提出 “药黄”概念，总结其发病机制为化学药物直接损伤肝脾，引起肝脾失调，湿热内生，胆汁疏泄失常，发为药物性黄疸。邵建珍等[20]在尹常健治疗DILI经验举隅中提出, DILI初期证型以湿热互结、肝脾不调、气滞血淤为主。上述研究结果与本研究结果基本相符合。

综上所述，目前引起急性DILI的主要药物为中药制剂，急性DILI中医证候学分布为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、湿热蕴脾证、其他证，中医疾病以黄疸病、胁痛病为主。此外，急性肝损伤与年龄存在相关性，临床诊断时要注意住院占比，降低误诊率，提高确诊率。本研究仅选取陕西省5家三级甲等中医医院的患者进行研究，病案收集不够全面，数量不够充足，是本研究的不足之处。