危重型新型冠状病毒肺炎患者心肌肌钙蛋白及D-二聚体水平与病死率的Meta分析

郭 茹，刘芮宏，蔺雪峰，韩轩茂，张 柱，陈瑞英

(1.内蒙古科技大学包头医学院 研究生学院，内蒙 包头 014040；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 心内科，内蒙 包头 014010)

自2019年12月起，一种新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染的肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)在我国武汉爆发，是目前在全球流行的传染性极高、危害性极大的呼吸道疾病，已成为了严重威胁全球公众健康的疾病之一。尽管SARS-CoV-2感染主要引起包括肺炎和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)等肺部并发症，但该病也与各种心血管并发症包括急性心肌损伤、心肌炎、心律失常、心力衰竭、静脉血栓栓塞和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等有关[1]。

COVID-19相关的心肌损伤是指COVID-19确诊或疑似患者中，出现心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白 I(cTnI)或心肌肌钙蛋白 T(cTnT)升高和(或)降低超过第99百分位上限，且无心肌缺血的临床证据，可伴B型利钠肽(BNP)或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高[2]。美国心脏病学会最近发表了一篇简短的综述表明[3]，cTn升高和(或)降低表明心肌损伤在急性呼吸道感染患者中很常见，并且与疾病的严重程度相关。在大多数患者中观察到了可检测到的cTnI，并且在一半以上的死亡患者中cTnI显著升高。有研究表明，7%～28%的危重型COVID-19患者在患病期间发生急性心脏损伤，这显著增加了COVID-19的病死率[4-6]。另有一些研究也调查了cTn与COVID-19住院患者病死率的关系[7-9]。

COVID-19普通型患者病情较轻，未累及凝血系统，无血栓形成或仅形成微小血栓，可能很快被纤溶系统溶解；而重症患者则有可能形成广泛血栓，进而并发DIC、继发性纤溶亢进，致使D-二聚体(D-D)升高[10]。有研究发现D-D除了可提示凝血相关疾病外，还可反映机体的感染状态以及炎症的反应程度。Querol-Ribelles等[11]在对社区获得性肺炎的研究中也发现D-D与肺炎严重程度相关，其可能会成为预测重症肺炎预后的有效标志。也有文献报道，重症肺炎的病情进展程度与D-D水平相关[12-13]。

综上我们可以推测，COVID-19可能引起多脏器功能衰竭从而导致患者死亡，本研究对2020年1月1日-2021年12月31日发表的相关文献报道的危重型COVID-19患者cTn和D-D水平进行Meta分析, 旨在探讨cTn及D-D水平与危重型COVID-19患者病死率的关系。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 以“troponin，troponins，TnI，cTnI，TnT，cTnT，coronavirus 2019，2019-nCoV，SARS-CoV-2，COVID 19，D-dimer，D-D”等为英文检索词，以“新型冠状病毒肺炎、新型冠状病毒、新冠肺炎、心肌肌钙蛋白、COVID-19、D-二聚体、D-dimer、D-D”等为中文检索词，采用主题词和自由词相结合的方式，计算机检索PubMed、中国知网、万方期刊数据库和维普中文科技期刊数据库(VIP)，搜集COVID-19患者与cTn的相关研究，检索时限为2020年1月1日-2021年12月31日。文献语言限中文和英文，此外，同时检索所纳入文献的参考文献，避免遗漏相关研究。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①研究类型为队列研究；②研究对象为确诊的危重型COVID-19患者，诊断标准参照国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》诊断标准；③研究事件为将COVID-19患者分为死亡组和存活组，比较其cTn水平。

排除标准：①重复发表的文献；②综述、专家评论、个案报告、编辑意见、文摘、会议论文等；②未设立对照组或设立的对照组不相关；③质量较差、无法获取全文或所需数据不全的研究。

心肌损伤的定义：COVID-19确诊或疑似患者中，出现心肌损伤标志物(cTnI或cTnT)升高和(或)降低超过第99百分位上限，且无心肌缺血的临床证据，可伴BNP或NT-proBNP水平升高[2]。

D-D不同的试剂正常值范围不同，一般为<0.3 mg/L或<0.5 mg/L。

1.3文献质量评价和资料提取 文献筛选和质量评价由2名研究者独立完成。意见不一致时讨论解决或交由第三方协助裁定。采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)[14]。NOS满分为9分，>5分的研究可被纳入Meta分析，≥6分为高质量研究。由2名研究者按照自行设计的表格提取相关信息。

1.4统计学方法 采用RevMan5.3进行分析。对于二分类变量，分析其风险比(RR)。各效应量均以95%CI表示。异质性检测用χ2检验和I2检验。当P>0.1或I2>50%时认为该研究存在显著异质性，则采用随机效应模型进行分析，反之将使用固定效应模型进行分析。当异质性较大时，根据可能导致异质性的因素采用敏感性分析进行处理。采用漏斗图评估纳入文献的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本信息 初检筛选出英文文献526篇，中文文献493篇，通过阅读题目和摘要，排除明显不相关、重复、综述、病例报告等文献后剩余62篇，进一步阅读原文后最终纳入队列研究文献15篇[15-29]。

15篇文献中英文文献11篇[15-20，25-29]，中文文献4篇[21-24], 涉及患者7 290例，均为确诊的 COVID-19住院患者，死亡组1 820例，存活组5 470例。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2文献质量评价 纳入文献的NOS评分结果均≥6分，均属于高质量的研究，见表2。

表2 各研究NOS评分

2.3Meta分析结果

2.3.1cTn水平与病死率相关性分析 经异质性检验(χ2=357.21，P<0.01)，结果存在异质性(I2=96%)，采用随机效应模型合并(RR=3.13，95%CI=2.13,4.62)。总体效应检验，差异有统计学意义(Z=5.76，P<0.01)。根据结果显示，cTn水平升高的危重型COVID-19患者病死率更高，说明cTn水平与危重型COVID-19患者病死率具有相关性，见图2。

图2 cTn水平升高与危重型COVID-19患者病死率相关性的Meta分析

2.3.2D-D与病死率相关性分析 经异质性检验(χ2=99.74，P<0.01)，结果存在异质性(I2=94%)，采用随机效应模型合并(RR=1.69，95%CI=1.27, 2.26)。总体效应检验，差异有统计学意义(Z=3.60，P=0.0003)。根据结果显示，D-D水平升高的危重型COVID-19患者病死率更高，说明D-D水平与危重型COVID-19患者病死率具有相关性，见图3。

图3 D-D水平升高与危重型COVID-19患者病死率相关性的Meta分析

2.3.3性别亚组分析 为了进一步分析，对其中11项研究进行性别亚组分析，结果显示危重型COVID-19死亡患者中男性居多，表明危重型COVID-19男性患者的病死率更高(P<0.01)，见图4。

图4 性别与危重型COVID-19患者病死率相关性的Meta分析

2.3.4发表偏倚评估与敏感性分析 对纳入的所有指标均采用漏斗图进行发表偏倚评估，结果显示，各研究在漏斗两侧分布不完全对称，提示可能存在潜在的发表偏倚，见图5。逐一剔除每1项纳入的研究后，再进行效应量合并，结果显示：异质性主要来自文献[15-18，21，24-25，27]，去除该8项研究后，I2=20%。为避免发表偏倚，分析时未去除该8项研究。

图5 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

目前COVID-19在全球范围内仍处于流行阶段，COVID-19的心脏损伤是临床恶化患者的主要并发症，因此，了解COVID-19心脏损伤的易感因素、特点和相关并发症以及COVID-19患者心脏受累机制，可有助于对疾病的诊治进行把控。COVID-19相关心肌损伤可能的机制：①病毒感染可能导致心肌直接损伤；②氧供需失衡相关的损伤，如呼吸衰竭、低氧血症、贫血、持续性快速性心律失常、严重心动过缓、休克或低血压、严重高血压等；③心脏原因，心肌病、心力衰竭、肺栓塞(PE)等；④全身性疾病，肾功能损伤、脓毒症和脑卒中等[30]。

心肌cTn是心肌损伤的标志，包括但不限于心肌梗死或是心肌炎。COVID-19患者的cTn升高可能是多因素的，而不仅仅是由于动脉粥样硬化性冠状动脉闭塞引起的。各种危重病和败血症通常也与cTn升高有关，在日常临床实践中，cTn经常被用作疾病严重程度的标志物和预测不良预后的指标[31-32]。

本研究将15篇文献[15-29]报道的7 290例患者分为死亡组和存活组，对其cTn水平以RR的二分法形式给出效果估计，显示cTn与危重型COVID-19患者病死率的RR为正相关。而后进行敏感性/异质性分析、逐一剔除每1项纳入的研究后，进行效应量合并，结果显示，异质性主要来自文献[15-18，21，24-25，27]。为避免发表偏倚，分析时未去除该8项研究。

按性别进行的亚组分析显示危重型COVID-19男性患者的病死率更高。先前已有研究表明，由于男性患者表达更多的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体以及缺少X染色体和雌激素的保护作用[27, 33-34]，因此男性是中东呼吸综合征(MERS)和重症急性呼吸综合征(SARS)的死亡危险因素[35-36]，可能是本研究异质性的来源之一。

分析结果显示COVID-19感染的危重型病例中，cTn水平升高的患者的病死率也显著升高。这一结果提示cTn可以作为潜在指标有助于预测危重型COVID-19患者的预后和死亡风险。对心脏损伤生物标志物的评估可以提高对高危患者的识别率，为临床医生提供了更多关于心脏损伤的影响和临床重要性的信息，并有可能改善治疗方法。

同时本研究还将7篇文献[16, 18-20，24，26，28]报道的2 505例患者分为死亡组和存活组，对其D-D水平以RR的二分法形式给出效果估计，显示D-D与危重型COVID-19患者病死率的RR呈正相关。

血液中有纤维蛋白，纤维蛋白经过活化和水解，产生特异的降解产物称为“纤维蛋白降解产物”。D-D是最简单的纤维蛋白降解产物，D-D水平升高说明体内存在高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进。因此，D-D水平对血栓性疾病的诊断、疗效评估和预后判断具有重要的意义。D-D的临床检测主要应用在静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓形成(DVT)和PE的诊断。

凝血功能紊乱可能是另一个COVID-19重症化的早期预警标志，对于危重型COVID-19患者应格外关注凝血功能异常及微循环障碍表现，对其进行VTE风险评分，动态监测血D-D，适时开展预防性抗凝治疗尤为必要，可能使患者获益。

这项研究的局限性主要有以下几点：①作为新发传染病，本Meta分析纳入的各研究对于cTn水平升高所规定的截止值均为超过参考值上限的第99百分数，并无统一标准；②各研究纳入患者的样本量大小有差别以及患者来自不同地区，感染的病毒株可能有差别。故文献中报道的检测结果存在异质性。

综上所述，将cTn和D-D作为一种有效的判断指标，可为患者由轻症转为重症提供早期预警，进一步降低COVID-19危重症发生率及病死率。